[发明专利]一种供口服或静脉注射用索拉非尼自微乳化给药系统的制备及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及索拉非尼的一种药物新剂型和制剂技术，特别是涉及其一种供口服或静脉注射的自微乳化给药系统。

背景技术：

索拉非尼(Sorafenib)是拜耳(Bayer)和奥尼克斯(Onyx)公司共同研发的口服多靶点抗癌药，具有下式结构，化学名为4-{4-[3(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子量为464.8，白色粉末，不溶于水。临床用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐，

该药是迄今为止最有效的、通过全身给药治疗进展性肝癌的药物，将有可能成为治疗该病的新的标准药物。

除了肾癌和肝癌，索拉非尼还可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌、前列腺癌、卵巢癌等。

索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非尼有8种代谢产物，其中5种可在索拉非尼达到稳态血药浓度后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形(占总剂量51％)和代谢物(26％)方式随粪便排泄，19％以葡萄糖醛酸化代谢产物(占总剂量1％)随尿液排泄。

由于索拉非尼溶解性能等原因(水中不溶，油中溶解度也较差)，生物利用度相当低，受影响因素多，药物动力学参数个体差异大(变异系数百分比范围从36％到91％)。目前市场上使用的制剂为甲苯磺酸索拉非尼片(Sorafenib Tablet)，商品名为多吉美(Nexavar)，是一种红色圆形薄膜衣片剂，规格为每片200mg。治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每天2次，不可与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)。口服甲苯磺酸索拉非尼片剂与溶液剂相比，平均相对生物利用度为38％～49％，消除半衰期为24～48h，高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29％。

自微乳化给药系统(SMEDDS)是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的透明或半透明的均一的体系。它是一种脂质给药系统，口服给药后，在胃肠道的蠕动下自发形成O/W型微乳(粒径10-100nm)。纳米级的粒径和亲水性的外相，使之不易被网状内皮系统吞噬，可阻止蛋白质和细胞的吸附，因而能在血液中长时间循环并保持稳定。大量的实验研究已经证明，SMEDDS作为一种新型的载体系统，能提高弱水溶性、脂溶性药物的溶解度，增强药物的口服吸收。此外，研究表明微乳处方中包含的多种表面活性剂、助表面活性剂如Tween 80、聚乙二醇(PEG)400、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)等，不仅能增加细胞膜的流动性，提高药物膜渗透性，而且可以抑制肠道上皮细胞膜上外排蛋白对药物的外排作用，提高药物的吸收和转运，从而提高药物的口服生物利用度。与普通乳剂或微乳相比，SMEDDS物理性质更稳定，易于制备，因此又称为前体浓缩乳。SMEDDS制剂的主要优势为：1)在室温条件下能自发形成微乳；2)对难溶性或脂溶性药物具有较高的增溶能力；3)能够过滤除菌，可静脉注射给药；4)较高的物理化学稳定性；5)可作成固体或液体制剂，制备工艺简单。

本发明将索拉非尼制备成自微乳化给药系统，大大提高了其生物利用度，同时通过处方筛选，发现了最佳组成，使效果更佳优越。

发明内容：

本发明提供一种索拉非尼的自微乳化新型给药系统。

本发明的给药系统，由治疗性成分索拉非尼与油相、乳化剂、助乳化剂制成。

本发明的给药系统，其重量百分组成如下：

索拉非尼     0.2％-4％

油相         10％-30％

乳化剂       30％-50％

助乳化剂     20％-40％

根据需要上述组成加入溶剂中制备成药物制剂。

本发明所述的索拉非尼为索拉非尼或其药学上可接受的盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、以及和下列酸形成的盐，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、三氟乙酸和天冬氨酸。优选索拉非尼或索拉非尼甲苯磺酸盐。

本发明所述的油相选自油酸乙酯或大豆油之一种或一种以上的结合。

本发明所述的乳化剂选自表面活性剂，聚氧乙烯蓖麻油或吐温-80之一种或一种以上的结合。

本发明所述的助乳化剂选自助表面活性剂，乙醇或聚乙二醇400之一种或一种以上的结合。

本发明的给药系统中，索拉非尼在空白自微乳化浓缩液中的含量为1mg/ml-42mg/ml。