[发明专利]7-羧基甲氧基-3’,4’,5-三甲氧基黄酮·一水合物,其制备方法和用途

说明书

本申请是中国专利申请第200480020608.5号的分案申请，第 200480020608.5号的专利申请其申请日是2004年9月4日，发明名称是“7- 羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物，其制备方法和用途”。

技术领域

本发明涉及7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物、其制备方 法和用途。更确切地，本发明涉及7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一 水合物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，适用于制备 含有计量剂量的、在胃肠道包括结肠中具有粘液保护活性的7-羧基甲氧基 -3′，4′，5-三甲氧基黄酮的制剂。

背景技术

已知由式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮在胃肠道包括结 肠中具有粘液保护活性(WO 98/04541，韩国专利号96-30494)。该黄酮对 胃肠道疾病例如胃炎或胃溃疡和炎症性肠疾病例如溃疡性结肠炎或克罗恩 氏病显示出治疗效果。

[式2]

本发明者发现由上述式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮 是吸湿性的。药物的每一剂量应当包括特定量的活性化合物。然而，在 活性化合物具有吸湿性，即有从大气中吸收湿气倾向的情况下，要制备 有一致性的、相当于特定量活性化合物的计量剂量是不容易的。并且吸 湿性材料还造成处理和储存困难。即，吸湿性材料的特征在其作为药物 制备时是非常不利的。因此，本发明者努力尝试去寻找该活性成分没有 吸湿性的稳定形式。

WO 98/04541(韩国专利号96-30494)中记载了7-羧基甲氧基-3′，4′，5- 三甲氧基黄酮的合成方法，如流程1所示的起始于2，4，6-三羟基苯乙酮 的，由9个步骤组成的全合成路线。

流程1

该合成方法适用于制备各种不同取代基的衍生物。但是作为起始原 料的2，4，6-三羟基苯乙酮如此昂贵，因此用于工业生产是不经济的，此外 长达9个步骤的反应和低的产率使情况变得更糟。为了除去用作羟基的 保护基的苄基，在流程1中两次在钯催化剂(Pd/C)存在下使用加压的 氢气。对于该氢化反应，必须有一种特殊装置来处理加压的气体，并且 钯催化剂也是很昂贵的，这使得该方法变得复杂和不经济。此外，氢气 和催化剂的工业应用还是危险的。

在韩国专利99-41205中记载了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮 的另一制备方法，如流程2所示。

流程2

在上述方法中，式3化合物在碱性条件下与甲基化试剂反应。式3 的碳-3′和碳-5上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理得到式3a化合 物。在二甲基甲酰胺中，将式3的3′，5，7-三羟基-4′-甲氧基黄酮-7-芸香糖 苷、碳酸钾和碘甲烷的混合物于60℃下在密闭容器中搅拌48小时，使 式3的碳-3′和碳-5上的羟基转化为甲氧基，用酸处理获得的化合物后得 到式3a化合物。

然后，将式3a化合物的碳-7上的羟基转化为烷氧羰基甲氧基，得 到式3b化合物，羧基脱保护得到式2化合物。

上面提及的甲基化需要特殊装置并且是危险的，因为该反应必须在 密闭容器中进行，这将产生巨大的压力。因此该化合物大量生产时效率 很低。为了从式3a化合物得到式3b化合物，必须使用柱色谱法提纯。 因此上述制备方法带来了危险和高成本。

为此，本发明者发现7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物 是非吸湿性化合物，它比7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·无水物 (anhydride)更适合于制备计量剂量，并且建立了更经济、方便和适合 大量生产、并且避免使用昂贵的柱色谱法提纯步骤的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合 物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，其特征是在普 通或不利的室内湿度下是化学稳定的。

附图说明

图1显示了本发明实施例1制备的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄 酮·一水合物的热重分析结果。

图2显示了本发明实施例2用乙醇水溶液制备的7-羧基甲氧基 -3′，4′，5-三甲氧基黄酮·一水合物的热重分析结果。