[发明专利]白藜芦醇衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的白藜芦醇衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降脂药物的用途。

背景技术

心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病，而以血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高还可导致脂肪肝、肝硬化。降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段，也是治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的有效措施。

目前临床常用的降脂药包括以非诺贝特、吉非罗齐等为代表的苯氧基烷酸类化合物，以及辛伐他汀及阿伐他汀为代表的他汀类药物。但是，这些降脂药在临床应用中常产生转氨酶升高的副作用。除此之外，他汀类药物还会引起肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作用；贝特类药物可使胆结石的发生率增高，还可引起肌肉病变，表现为肌肉疼痛、肌肉抽搐、乏力等。这些副作用使降脂药物的临床应用受到限制。

白黎芦醇是一种反式二苯乙烯类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的根茎提取物。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，具有多种生物活性。如降血脂、降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，还可预防癌症的发生及发展。白黎芦醇的化学结构式如下：

白藜芦醇

但是白黎芦醇水溶性差，口服生物利用度低，其生物活性有待提高。因此，寻找具有降血脂等作用的活性更佳的药物化合物仍是本领域技术人员有待努力的研究课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有降血脂等作用的活性更佳的药物化合物。本发明人令人惊奇地发现，本发明提供的白藜芦醇衍生物具有令人期待的药理学特征。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

本发明第一方面提供了由具有结构式I所示的白藜芦醇的衍生物，即本发明第一方面提供了以下式I化合物：

或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中

R₁、R₂、R₃各自独立地选自氢原子、C₁-C₃烷基、或以下式i取代基：

并且R₁、R₂和R₃中至少一个为C₁-C₃烷基，同时至少一个为式i取代基；

R    选自氢原子、取代或未取代的C₁-C₅烷基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、苄基或苯基，

R₄和R₅各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C₁-C₅烷基、或者取代或未取代的C₃-C₆环烷基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，在一个实施方案中，R₁为C₁-C₃烷基，并且R₂为式i取代基；在一个实施方案中，R₂为C₁-C₃烷基，并且R₁为式i取代基；在一个实施方案中，R₁为C₁-C₃烷基，并且R₃为式i取代基；在一个实施方案中，R₃为C₁-C₃烷基，并且R₁为式i取代基；在一个实施方案中，R₂为C₁-C₃烷基，并且R₃为式i取代基；在一个实施方案中，R₃为C₁-C₃烷基，并且R₂为式i取代基；在一个实施方案中，为C₁-C₃烷基的R₁或R₂或R₃基团各自独立地为甲基。