[发明专利]帕立骨化醇的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切讲是关于帕立骨化醇的合成 中间体的制备方法，其结构如下式1所示：

式1

背景技术

帕立骨化醇结构如下式2所示，它是用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能 亢进症(SHPT)的药物，它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾病 (CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，已成为透析患者最广泛使用的 SHPT预防及治疗药物，通过便利的口服途径给药降低甲状旁腺激素(PTH)水平， 同时对血钙及血磷水平具有最小影响，而PTH降低是SHPT治疗疗效的一个关 键性指标。

式2

本发明所涉及的如式1所示的化合物1是合成帕立骨化醇的关键中间体， 现有的合成该化合物方法只有一种，即美国专利US5281731和US5086191所公 开的方法，如下式3所示。该专利通过片断一和片断二的Wittig反应得到目标 化合物，其中R₁＝R₂＝TBS，R₃＝Ac。该方法所用到的片断一合成非常麻烦， 试剂昂贵，路线长；片断二则来自VD₂的臭氧化反应，缺乏原子经济性。同时 片断一和片断二的连接效率不高，反应条件苛刻。

式3

在中国发明专利申请CN200910136441.3公开的合成帕立骨化醇的方法中， 提供合成式1所示的中间体的方法，参见式4，即通过四氢铝锂还原磺酸酯的方 法得到如式1的化合物，其中R₁，R₂分别为TBS和MOM，R₃为氢原子。该方 法中由于磺酰化试剂的强酸性和四氢铝锂的高还原性，使得反应副产物较多， 反应收率很低，同时四氢铝锂的使用使得该反应十分危险，不便于生产放大。

式4

发明内容

本发明提供一种可克服现有技术不足合成式1所示化合物1的方法。

本发明以式3中所用到的化合物3为起始原料，通过如式5所示的方法， 制备化合物1：首先，将化合物3中的羟基进行保护得到化合物4，然后对化合 物4进行还原得到化合物1。保护化合物3所用的保护基可以是磺原酰基、氨基 硫代羰基等硫代羰基类官能团，也就是说化合物4中R可以是(R₄)₂N-或R₄O-或 R₄S-，其中R₄为烷基或芳基或1-咪唑基。化合物3中的R₁、R₂和R₃可以为烷 基硅基或烃氧基或烷氧基甲基或酰基。因而，本发明中所用的保护试剂可以是 CS₂/MeI/NaH、1，1’-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或者它们的类似物，也就 是说式5中的R可以是氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基巯基、咪唑以及类似的 含杂原子的官能团。化合物4的还原使用温和的负氢试剂作为还原剂，如：锡 氢试剂或硼氢试剂或铝氢试剂，等；反应可以在自由基条件下进行，也可在普 通的还原条件下进行。

式5

本发明具有以下优点：1。本发明中所条件温和，容易控制；2。本发明提 供的方法收率较高；3。本方法中的原料易得。

具体实施方式

以下提供本发明的实施例。

实施例一：

我们以化合物3a为起始原料，将3a与1，1’-硫代羰基二咪唑反应得到化合 物4a，然后用三乙基硼氢化锂对化合物4a还原得到化合物1a。反应如式6所 示。

式6

取化合物3a(550mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，向反应液里加入适当过 量的1，1’-硫代羰基二咪唑，室温搅拌反应至原料消失，加水洗涤反应液，有机 相经过干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物4a。当1，1’-硫 代羰基二咪唑用量为底物3a的1.2倍摩尔量时，4a的收率为85％。