[发明专利]二肽基肽酶IV酶活性抑制剂的新用途

说明书

本申请是2001年4月2日提交的，发明名称为“用于改善糖尿病中胰岛信号转导和用于其预防的方法”的中国专利申请01807402.2的分案申请。

背景技术

胰腺包括两种腺组织，一种是形成胰腺外分泌功能的细胞的集合，这些外分泌细胞在胰腺中将消化酶合成并释放到肠中；第二种组织包括胰腺的内分泌功能，胰腺将激素合成并释放到循环中。在胰腺的内分泌功能中最重要的是β-细胞。这些细胞合成并分泌激素胰岛素。激素胰岛素在保持正常的生理血糖水平方面起关键作用。存在胰腺内分泌细胞的效应物分子。肠降血糖素是这种分子的实例。肠降血糖素加强胰腺葡萄糖诱导的胰岛素分泌。

已证明肠降血糖素如胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺(“GLP-1”；或蜥蜴类似物Exendin-4)和肠抑胃肽(“GIP”)是促胰岛的，即，它们的存在或稳定化可以通过它们的促胰岛素分泌(insulin-secretive)效应保持急性血糖控制(Demuth，H.U.等，DE 196 16 486：1-6，1996；Pauly，R.P.等，Regul.Pept.64(1-3)：148，1996，这些文献引入本文作参考)。另外，已证明GLP-1通过刺激β-细胞增殖、细胞质量增加，和通过在胰岛的特化细胞中促进未分化的胰细胞而作为胰岛生长激素起作用。这种细胞表现出增加的胰岛素和胰高血糖素分泌(Yaekura，K.等，IN：VIP，PACAP，and Related Peptides，W.G.Forssmann和S.I.Said(编著)，纽约：New York Academy of Sciences，1998，p.445-450；Buteau，J.等，Diabetologia 42(7)：856-864，1999，这些文献引入本文作参考)。

以前曾提出施用外源生物活性GLP-1或其类似物，以刺激体内胰岛细胞再生，或从糖尿病患者获得胰细胞并用生物活性GLP-1在组织培养物中在体外(ex vivo)处理这种细胞。认为这种体外处理促进胰岛细胞的再生和/或分化，然后胰岛细胞可以合成和分泌胰岛素或胰高血糖素(Zhou，J.等，Diabetes，48(12)：2358-2366，1999；Xu，G.等，Diabetes，48(12)：2270-2276，1999，这些文献引入本文作参考)。

然而，这种治疗方式需要给病人经肠道或非胃肠施用生物活性GLP-1，包括手术的可能性。本发明的一个方面是避免手术治疗、肠道或非肠道施用生物活性GLP-1的需要。

发明内容

本发明涉及一种新方法，其中由酶的效应物诱导的哺乳动物血中的酶二肽基肽酶(DP IV或CD 26)活性或DP IV样酶活性的下降导致作为结果的通过DP IV和DP IV样酶进行的胃肠多肽胰高血糖素样肽酰胺-17-36(GLP-1_7-36)(或这种肽的结构相关的功能类似物，如GLP-1_7-37，或GLP-1_7-36的缩短的但具有生物活性的片段)的降解减少。这种治疗将导致功能性活性GLP-1(包括GLP-1衍生的)循环肽激素或它们的类似物的浓度下降的减少或延迟。

由于因DP IV活性抑制引起的内源GLP-1(包括GLP-1-衍生的)循环肽稳定性提高，因此GLP-1活性延长，导致功能性活性GLP-1(包括GLP-1-衍生的)循环肽激素促进胰细胞的生长激素样刺激，这样这些细胞增殖成功能性活性胰岛细胞。另外，当暴露于GLP-1时，不敏感的胰细胞或损伤的胰细胞可能转化成功能性活性胰岛细胞。

预期不敏感的胰细胞或损伤的胰细胞转化成功能性活性胰岛细胞导致胰岛素分泌增加和血浆中胰岛素水平增加。令人惊讶的是，在研究健康人志愿者和肥胖的糖尿病Zucker大鼠时，用DP IV抑制剂富马酸异亮氨酰噻唑烷(isoleucyl thiazolidine hemifumarate)(P32/98)治疗后胰岛素水平降低(分别见实施例1和2)。然而，胰岛细胞的再生改变内源胰岛素和其它胰岛激素，如胰高血糖素的功效，从而引起所治疗的哺乳动物的糖代谢的刺激。因此，如实施例1和2所示，血糖水平下降到低于高血糖特征的葡萄糖浓度。引发这些作用的详细机理仍未知。然而，这种胰岛细胞的再生通过预防或缓解这些后遗症而进一步引起代谢的异常，包括葡糖尿、高脂血症以及严重的代谢酸中毒和糖尿病。