[发明专利]含RGDV阿糖胞苷偶联物药质体制备及作为抗肿瘤剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤靶向阿糖胞苷系列偶联物及其药质体的构建方法，本发明 还涉及抗肿瘤靶向阿糖胞苷偶联物药质体的应用，属于生物医药领域。

背景技术

阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside，Ara-C)是典型的嘧啶核苷类拮抗剂，是临床 上常用的抗白血病药物，已有四十余年历史，已成为治疗急性非淋巴细胞性白血 病(ANLL)的最主要药物之一。

静脉给药后，Ara-C迅速在系统池中脱氨基成为Ara-U，同时，Ara-C也被 快速转运到细胞中，代谢成为有抗肿瘤活性的Ara-CTP。Ara-C在细胞内脱氨基 的程度相对较低。由于其在系统池中的迅速脱氨基和半衰期短，通常采用持续静 脉给药或频繁大剂量给药。

对阿糖胞苷的修饰主要集中在N⁴位，保护氨基被脱除。首先，从阿糖胞苷结 构中可知其裸露的氨基和阿糖上的众多羟基使它具有很强的极性。为了改变其水 溶性强的特点，可以将其与脂溶性强的脂肪酸相连。再者，本发明认为连接脂肪 酸与阿糖胞苷的桥链可以进行进一步的研究。

整合素最早由Richard于1987年提出，指细胞与细胞或细胞与细胞外基质 相关联的细胞膜表面的一族细胞黏附分子。整合素分子都是由α，β两条链经非共 价键连接而成的异源二聚体蛋白。目前已知至少有25种α亚单位和11种β亚单 位，二者相互连接组成约20多种不同的整合素分子。

许多恶性肿瘤的生长和转移均与整合素表达异常或分子结构改变相关。同 时，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(Arg-Gly-Asp，RGD)是整合素特异识别序 列片段，RGD三肽及修饰物通过与整合素特异结合，具有阻止肿瘤细胞定位增 殖、抗肿瘤新生血管生成作用。

本发明选择在阿糖胞苷的N⁴位连接一个含有RGDV四个氨基酸序列肽段， 把药物主动的靶向到肿瘤部位。并连接上不同长度的脂肪酸，增加其脂溶性，使 其具有适当的油水分配系数，再通过加入少许的辅助材料，便可以将其制备成药 质体，进一步增加其靶向性。

发明内容

本发明的目的之一是提供阿糖胞苷系列偶联物及其制备方法；

本发明的目的之二是提供一种抗肿瘤靶向阿糖胞苷系列偶联物药质体及其 制备方法；

本发明的目的之三是将上述的抗肿瘤靶向阿糖胞苷系列偶联物及其药质体 在恶性肿瘤治疗中的用途。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明的阿糖胞苷系列偶联物其分子式为：

C_nH_2n+1CO-Arg-Gly-Asp-Val-Ara-C；或

C_nH_2n+1CO-Arg-Gly-Asp(-Val-Ara-C)-OH。

其中n＝7，9，11，13或15，Arg-Gly-Asp-Val为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-缬氨酸 四肽序列，Ara-C为阿糖胞苷。

本发明的阿糖胞苷系列偶联物，其制备方法，步骤如下：

首先合成C_nH_2n+1CO-Arg-Gly-Asp-OH和HCl·H-Val-Ara-C，两者缩合得到

C_nH_2n+1CO-Arg-Gly-Asp-Val-Ara-C；和

C_nH_2n+1CO-Arg-Gly-Asp(-Val-Ara-C)-OH的混合物，进一步分离得到纯的单 一化合物。

详细步骤如下：

1)将Boc-Arg(NO₂)-OH与H-Gly-OBzl缩合，得到Boc-Arg(NO₂)-Gly-OBzl；

2)将Boc-Arg(NO₂)-Gly-OBzl脱除Boc-，得到H-Arg(NO₂)-Gly-OBzl；

3)C_nH_2n+1COOH与H-Arg(NO₂)-Gly-OBzl缩合，得到 C_nH_2n+1CO-Arg(NO₂)-Gly-OBzl；