[发明专利]一种新忍冬绿原酸酯皂苷及其制备方法和用途

说明书

一、技术领域：

本发明涉及天然药物化学领域，公开了从灰毡毛忍冬花蕾中提取分离的一种新忍冬绿原酸酯皂苷类化合物，以及该化合物的制备方法和在医药领域中的用途，尤其在制备环氧化酶II抑制剂、基质金属蛋白酶-9抑制剂或抗肿瘤药物的用途。

二、技术背景：

忍冬属植物中富含绿原酸类和齐墩果酸型皂苷类成分。绿原酸具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用；近年有报道表明绿原酸有较强的抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的活性(Un-Ho，J.，et al.Life Sciences，2005，77：2760-2769)。齐墩果酸型皂苷类成分也是一种重要的生物活性物质，这些皂苷报道有抑制环氧化酶II(COX-2)活性(Shepo，S.，et al.J.Nat.Prod.，2006，69：15911595)等活性。灰毡毛忍冬(Lonicera macranthoides Hand.-Mazz.)为忍冬科忍冬属植物，具有清热解毒、抗菌消炎的功效，在中医临床及民间广泛应用于痈肿疔疮，喉痹，丹毒，热毒血痢，风热感冒，温热发病等疾病的治疗。2005年版《中国药典》收载，将其与红腺忍冬、华南忍冬一同列入山银花顶下。江苏省中国科学院植物研究所在对灰毡毛忍冬花蕾中皂苷类成分的研究过程中，得到一种新的绿原酸酯皂苷类化合物，命名为Lonimacranthoide I，是迄今为止发现的第一个绿原酸酯皂苷；同时具有很强的抑制环氧化酶II(COX-2)(IC₅₀＝2.2μM)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)(IC₅₀＝11.2μM)活性；在体内试验中，当Lonimacranthoide I剂量为2.5、5和7.5mg/kg时对小鼠K111细胞静脉注射肺转移的抑制作用分别为32.3％、42.5％和47.3％。有望开发成一类新的防治肿瘤生长和转移的抗癌药物。

环氧化酶(cyclooxygenases，COXs)，又称前列腺素内过氧化物合成酶(PGHS)，是前列腺素(PGs)合成过程中一个主要的限速酶，可将花生四烯酸(AA)代谢成各种前列腺素产物，从而参与机体的多种病理生理过程，如炎症、发热、出凝血机制等。研究发现COXs至少存在2种同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1为组成型酶，被称为管家酶，在维持人体正常生理功能中起着重要的作用。COX-2是一种诱导酶，除了在上述炎症等过程中发挥重要作用外，还通过多种途径参与肿瘤的发生、发展和转移，如促进细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、诱导侵袭性、调节免疫抑制等。因此寻找COX-2选择性抑制剂来防治肿瘤已成为近年肿瘤学研究的热点之一。由于心血管副作用使得合成性COX-2抑制剂不能进入临床癌症化疗。近年从植物中发现的植物病原氧化酶与人体COX-2有极高的同源性，植物在受到病原体(病毒、细菌、真菌)的攻击时，其分子的防御和应激方式与哺乳动物相似(Bergey，D.R.，et al.Proc Natl Acad Sci USA，1996，93：12053-8)。因此，从天然植物中寻找COX-2抑制剂及其他药物具有很大潜力。初步纯化的天然COX-2抑制剂已经广泛用作癌症化疗中的辅助药物。如从车前草来的乌果酸初提取物占据美国很大市场。