[发明专利]一种制备雷尼酸锶的方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种适合工业化生产的制备雷尼酸锶的方法。

背景技术

雷尼酸锶(I)具有非常有价值的药理作用，特别是在抗骨质疏松方面，它 既能促进骨形成，同时还能抑制骨重吸收，特别适用于治疗绝经后妇女骨质疏 松症。

EP0415850公开了雷尼酸锶的三种制备方法，其中第二种方法：将化合物(V) 加入乙醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水解后将醇和水蒸干得到四钠盐的固 体，然后再加氯化锶成雷尼酸锶。该方法中四钠盐吸湿性较强，实际操作也较 麻烦，且根据该方法获得的产品收率少于70％。

CN100554263C提供另一种制备雷尼酸锶的方法，即将化合物(V)与适量的 氢氧化钠水醇溶液回流5-6小时，保持pH10以上，经水解得到雷尼酸锶四钠盐 的水醇溶液，蒸净乙醇，得到雷尼酸四钠盐水溶液，然后再定量加入20-60％乙 醇，随后再加入2-2.5倍的氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干，加水回流， 除去粗品中包裹的少量盐，热过滤，得到雷尼酸锶的七水合物，其中有一个单 个杂质含量0.22％。

CN101397292A和US2009/0214631A1提供了雷尼酸锶合成方法，均采用式 (II)为原料

其中R和R′(可以是相同的或不同的)每一个均代表C₁-C₆直链或支链的 烷基，在水或水和有机溶剂的混合物中，将化合物(II)与氢氧化钠、氢氧化钾 或氢氧化锂反应得到化合物(III)，

其中A代表Na、K或Li，然后在水和有机溶剂的混合物中，加入氯化锶水溶液 进行反应，分离后得到雷尼酸锶或其水合物。

本发明人通过重复CN101397292A和US2009/0214631A1的过程所得到的雷 尼酸锶，其中单个杂质含量约为0.3％，且很难通过精制方法除去。由于雷尼酸 锶临床应用的日剂量为2g，要求原料药的单个杂质含量少于0.05％，因此根据 上述方法得到的雷尼酸锶中单个杂质含量约为0.3％是不能接受的。

文献Bull.Soc.Chim.Fr.1975(7-8)，1786-92报道了通过使3-氧代戊二酸二 乙酯、丙二腈和硫在乙醇溶剂、在吗啉存在下反应得到化合物(IV)，再与溴代 乙酸乙酯、碳酸钾反应得到化合物(II)。该方法中，吗啉相对较贵，而且收率 只有75％。

文献J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，39-46报道了通过使3-氧代戊二酸二乙 酯、丙二腈和硫在乙醇中，在二乙胺存在下反应得到化合物(IV)。本发明人在 实验中发现，用二乙胺为碱时物料很黏，不利于后处理。

发明内容

本发明的目的是提供了一种适合工业化生产的制备雷尼酸锶的方法，根据 本发明提供的方法获得的雷尼酸锶，其中单个杂质含量少于0.05％。

具体而言，本发明提供了一种制备式(I)所示的雷尼酸锶的方法，

其特征在于在水和有机溶剂的混合液中，将式(II)化合物与氢氧化钠、氢氧化 钾或氢氧化锂反应，

其中R和R′可以是相同的或不同的，各自代表C₁-C₆直链或支链的烷基；R和

R′优选为各自代表甲基或乙基，更优选为R和R′均代表乙基；

其中机溶剂优选为丙酮、乙醇或四氢呋喃，更优选为四氢呋喃；

得到式(III)化合物，

其中A代表Na、K或Li，

然后蒸馏除去有机溶剂后，得到式(III)化合物的水溶液，然后直接在水溶液 中与氯化锶反应，过滤分离得到雷尼酸锶。

本发明还提供了一种制备雷尼酸锶(I)的方法，

包含以下步骤：

(a)在有机溶剂中，将3-氧代戊二酸二乙酯与丙二腈、有机碱及硫粉反应 得到式(IV)化合物，

其中所述有机碱优选为二异丙胺、N-甲基吗啉或三乙胺，更优选为三乙胺；有 机溶剂优选为C₁-C₄低级醇，更优选为乙醇。