[发明专利]人角质细胞生长因子1在制备治疗肛裂的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人角质细胞生长因子1的新用途，特别是在制备治疗肛裂 的药物中的新用途。具体地说是将人角质细胞生长因子1制备成既能保持生物 活性、又适合外部给药的制剂，并经外部给药治疗肛裂。

背景技术

肛裂是常见肛门疾病，多由肛管狭窄、肛门湿疹、排便损伤和痔疮诱发创 伤，未得到有效治疗发展而成，肛裂发病率高，肛裂早期如果得不到及时治疗， 会出现肛管溃疡(裂口纤维化，又称陈旧性肛裂)、肛乳头肥大(息肉样瘤)、哨 兵痔(皮赘增生)等三种病症，继续发展还可出现肛窦炎(肛门慢性炎症)和肛瘘 (肛门化脓性炎症)，与前三症合称“肛裂五特征”。也有因长期慢性炎性刺激 成肛管癌的可能。

临床上尚无能很好满足需求的治疗方案。最常用手术治疗，但是术后仍旧 有大批病人残留肛裂或者肛裂复发。药物治疗多为口服抗生素类、局部用消炎 药物等，尚无促进病灶部位创面修复、结构重建的药物。

肛裂出现后，因排便产生创面的反复损伤，以及感染和创面部位的特殊解 剖学结构，使肛裂不易治愈。具体来讲，肛管上端齿线处的特殊结构如肛窦、 肛门瓣、肛乳头、肛腺等，容易被干硬的粪团下移时所损伤，使局部产生感染 和炎症，或导致肛腺阻塞化脓，溃破后形成肛裂，由于局部炎症刺激，括约肌 痉挛，血液供应不足，伤口久不愈合，形成慢性溃疡。此外，解剖上的缺陷如 肛裂多发生于肛门后位，主要是由于外括约肌浅层在肛管前后方各形成“Y” 形薄弱区，排便时容易造成解剖薄弱区受伤撕裂，这是肛裂裂口的位置常发生 于后方的原因。另外，干硬粪团通过肛管时，易引起肛管撕裂和括约肌痉挛引 起的慢性溃疡也是肛裂不愈合的重要因素。

hKGF1是成纤维细胞生长因子(FGF)家族的一员，KGF1由上皮细胞相邻的 间叶细胞所产生，又称FGF7。它通过结合只表达在上皮细胞的KGF受体(KGFR) 特异性结合促进不同组织上皮细胞的增殖、分化、减少上皮细胞的凋亡，阻止 上皮细胞DNA的损伤，增强能降低细胞外部内部环境有毒物质的酶活，从而促 进上皮细胞的更新和增值。KGF1参与组织损伤后的修复。

重组人角质细胞生长因子1已经开发为肿瘤放化疗后口腔溃疡的治疗用 药，静脉滴注给药，为冻干生物制品，得到FDA和欧洲EMEA的批准上市，证 明重组人角质细胞生长因子1是非常安全的细胞因子，也是目前全球批准体内 注射的第一个细胞因子。

肛裂是人体特殊部位的损伤，影响其愈合的原因很多，得到一种疗效显著， 使用方便的药物是临床医生努力的目标。目前没有报道将KGF1应用于肛裂的 治疗。

本发明利用人角质细胞生长因子1对人上皮细胞的专一性和促进分裂分 化和迁移的生物学活性，促进肛裂部位的修复、结构重建，加快肛裂的愈合速 度，达到了很好的治疗效果。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种人角质细胞生长因子1在制备治疗肛裂的 药物中的应用。所述人角质细胞生长因子1为缺失N端23个氨基酸残基的重 组人角质细胞生长因子，其氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。

进一步的，所述的药物是以有效量的人角质细胞生长因子1为活性成分， 加上药学上可以接受的辅料制备而成的药剂。所述的药剂是外用固体制剂、半 固体制剂或液体制剂。

优选的固体制剂是冻干粉剂或栓剂；优选的半固体制剂是凝胶制剂、乳剂 或膏剂；优选的液体制剂为喷雾剂。

本发明的另一目的是提供一种治疗肛裂的药物组合物，它以有效量的人角 质细胞生长因子1为活性成分，加上药学上可以接受的辅料制备而成的药剂。 所述药物组合物中人角质细胞生长因子1的含量为500ng～50ug/ml，优选的 含量范围是5ug～20ug/ml。

所述药剂是外用固体制剂、半固体制剂或液体制剂；优选的外用固体制剂、 半固体制剂或液体制剂分别是：冻干粉剂或栓剂；凝胶剂、乳剂或膏剂；以及 喷雾剂。

本发明所使用重组人角质细胞生长因子1为用E.coli表达的缺失23氨基 酸残基的140氨基酸人角质细胞生长因子。

本发明所用重组人角质细胞生长因子1保存方式为冷冻干燥后4-8℃冷藏 保存，使用时用生理盐水或医学上用于溶解冻干生物制品的溶媒溶解后，直接 使用于溃疡部位或用适当药物载体将药物送至溃疡部位。

试验证明，重组人角质细胞生长因子1能促进肛裂部位快速修复，完成结 构重建；并对痔疮有良好的治疗效果。