[发明专利]一种N-芳基氨基酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学、有机合成、手性化合物的合成，更详细地讲就是用钯催化氨基酸和芳基溴的C-N交叉偶联合成N-芳基氨基酸。

背景技术

N-芳基氨基酸，特别是手性的N-芳基氨基酸，是一些药物如，蛋白激酶C刺激剂，indolactam-V及其类似物benzolactam-V8，纤维蛋白原受体拮抗剂SB 2148573；NMDA受体拮抗剂L6895604等等，和农用化学品，如甲霜灵的基本骨架。因此，N-芳基氨基酸的制备方法很重要。

1996年马大为及其合作者发现了钯-铜催化碘代芳烃和溴代芳烃与氨基酸制备N-芳基氨基酸的方法(Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，3075-3078)，而用Buchwald钯催化的方法不可行(Acc.Chem.Res.1998，31，805-818)。后来，他们的进一步研究发现在该方法中钯不起作用，而只需要碘化亚铜做催化剂(J.Am.Chem.Soc.1998，120，12459-12467)。该方法得到后人的进一步发展，付华及其合作者发现对于碘代芳烃与氨基酸的偶联在室温下就可以进行(Synlett 2007，1836-1842)；Twieg及其合作者用二甲基氨基乙醇作配体与CuI构成的催化体系可以以水为介质实现这类反应(Tetrahedron Lett.2005，46，2997-3001)；Larhed则在185度的微波炉中40分钟内以水为溶剂实现这类反应(J.Comb.Chem.2007，9，204-209)。现有这些方法都需要使用高催化剂负载量(10％)、长的反应时间(18～48小时)或者高达185度的高温加热，这些缺点有待于技术更新。根据发明人的检索，至今无单独用钯催化芳基溴和氨基酸偶联制备N-芳基氨基酸的方法报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-芳基氨基酸的制备方法。

本发明采用零价钯与单齿膦配体催化芳基溴与氨基酸的C-N交叉偶联反应制备N-芳基氨基酸，催化剂用量低至1％，反应时间只需要3～30分钟，反应温度50-100度，除邻位取代的溴代芳烃外产率都落在80％～98％之间，氨基酸的构型基本得到保持，产物N-芳基氨基酸的对映体过量都大于89％。本发明的方法比以往的制备方法有显著的进步和突出的实质性特点。

本发明制备N-芳基氨基酸的反应方程式如下所示。

式中，R¹，R²为H、C1～C18的烷基、烯基、芳基，或者R¹～R²为并脂环，R¹、R²可以相同或不同；Ar为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。

结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。所有实施例的产物结构的正确性均经过¹H-NMR、¹³C-NMR、IR、MS确证。

具体实施方式

实施例1

在带搅拌磁子的烘干的20ml试管中，加入18.3mg(0.02mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯，15mg(0.05mmol)2-(二叔丁基膦)联苯，152mg(1.3mmol)的L构型缬氨酸，和230mg(2.4mmol)叔丁醇钠，然后迅速用翻口塞盖紧。接着，该试管用氩气置换五次，然后用针筒注入105μl(1.0mmol)溴苯和5ml无水1，4-二氧六环。该试管转移到71度的油浴锅中搅拌5分钟，然后马上用1ml的2mol/L盐酸淬灭反应，并加入12ml的二氯甲烷，然后反应混合物调节pH到2～4，转移到分液漏斗，放出下层，上层水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到的粗产物用二氯甲烷和丙酮的混合溶剂为洗脱剂进行梯度快速硅胶柱层析，收集含产物的洗脱液，经过浓缩，得到173.9mg浅黄色固体产物，产率90％，熔点117～119度，用手性HPLC(Chiralpak AD-H，正己烷/异丙醇/甲酸＝80∶20∶0.1，0.9mL/min：(R)tr＝7.5min，(S)tr＝9.0min)测得对映体过量为98％；[α]_D²¹＝-80.4(c＝1.64，MeOH)。

实施例2

类似实施例1的操作，三(二亚苄基丙酮)二钯用量为4.6mg(0.005mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯用量为4.0mg(0.013mmol)，在71度的油浴锅中搅拌25分钟，得到151.3mg产物，产率78％，对映体过量为96％。

实施例3