[发明专利]仿细胞外层膜结构聚合物纳米胶束溶液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及仿生聚合物胶束的制备方法，具体涉及用含磷酰胆碱亲水 基团及烷基疏水链的随机共聚物制备仿细胞外层膜结构胶束的方法。

背景技术

聚合物纳米胶束作为药物载体，将药物包裹其中，不仅可以增溶水溶 性差的药物，而且可以通过被动靶向作用将药物输送至目标部位，从而降 低毒副作用，显著提高药物的生物利用度。聚合物纳米胶束可防止药物在 酸性环境中水解，大大降低药物与胃蛋白酶的接触机会。例如，用聚合物纳 米胶束对易被肠道酶解破坏的多肽和蛋白类药物进行包裹，经口服后可穿 过小肠的集合淋巴结(Peryer’s结)到达肝脾等组织，也可以穿过肠系膜的 细胞间通路进入循环积聚于肝脏，发挥药效，降低药物毒性及其他不良反 应，提高药物的生物利用度。然而，在体循环中，大多数憎水及表面带电 荷的微-纳米药物载体不能完全躲避单核吞噬细胞系统的清除，使药物的利 用度降低。因此，设计并合成生物相容性的纳米胶束将是提高纳米药物性 能的关键。

大量研究表明，2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)聚合物具有 良好的生物相容性。两亲性MPC嵌段聚合物在一定条件下可以形成仿细胞 膜的纳米胶束，能对药物进行包裹，实现胶束载药的优点(计剑，徐建平，陈 伟东等ZL 200510049262.8)。MPC聚合物胶束具有与细胞外层膜相似的化 学组成及结构，在很大程度上会被生物体防御系统认为是自体，可以阻止蛋 白吸附和细胞粘附，避免单核巨噬细胞系统的吞噬。因而，MPC聚合物纳 米胶束可以保护胶束内核的药物不被水解和酶解，显著延长药物在体内的 循环时间，提高药效、降低毒副作用，使包裹的药物在病灶部位有效释放。

目前，MPC聚合物作为胶束载药的研究仅限于MPC嵌段共聚物。大 部分研究是用原子转移自由基聚合法(ATRP)合成的嵌段共聚物。Lewis 等人在该方面做了很多工作：将MPC与pH敏感性的单体甲基丙烯酸二异 丙基氨基乙酯(DPA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEA)分别进行共聚 制备嵌段共聚物，在不同pH下制备得到胶束，并研究了胶束的稳定性。分 别以Orange OT和潘生丁作为模型药物进行了药物控释实验(Salvage J.P.et al.Journal of Controlled Release，2005，104(2)：259-270；Giacomelli C.et al. Biomacromolecules，2006，7(3)：817-828)；合成了MPC与DPA的共聚物后， 将叶酸键合在MPC嵌段末端，分别以它莫西芬和紫杉醇为模型药物。研究 表明FA-MPC-DPA聚合物胶束可以作为一种有用的药物载体，实现对药物 的控制释放。同时，可以通过调节溶液的pH使DPA嵌段质子化，从而使 胶束较快解离，使药物快速释放(Licciardi M.，et al.Polymer，2006，47(9)： 2946-2955)。

徐建平等人采用含有MPC亲水基团及胆固醇憎水基团的两亲性二元 共聚物设计药物传输体系，通过水包油乳化法对阿霉素进行了包裹。实验结 果表明，由该嵌段共聚物制备得到的纳米胶束可以作为新型药物控释载体 (Xu J.P.et al.Journal of Controlled Release，2006，107(3)：502-512；徐建平 等.高等学校化学学报，2007，28(2)：394-396；计剑等ZL 200510049262.8)。 东南大学的陈志明等人通过可逆加成-断裂链转移聚合方法制备得到 poly(MPC-co-BMA)两亲嵌段共聚物，通过溶剂挥发法，将该两亲嵌段共聚 物制备纳米聚合物胶束，并通过物理作用将药物包裹于胶束中，得到具有 良好生物相容性的纳米聚合物载药体系。

然而，嵌段共聚物的合成及提纯过程非常复杂繁琐，而且ATRP法合 成的聚合物中夹杂的铜催化剂很难完全除去，可能严重影响材料的生物相 容性。与之相比，自由基聚合合成和纯化方法简单易行。因此，利用自由 基聚合法合成的两亲性MPC随机共聚物制备纳米胶束，研究其在药物载体 方面的应用，具有非常重要实际应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种两亲性MPC随机共聚物制备仿细胞膜结构 纳米胶束的方法。

本发明的实现过程如下：

一种仿细胞外层膜结构聚合物纳米胶束溶液的制备方法，包括如下步 骤：