[发明专利]一种喜树碱类化合物磷脂复合物水分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种喜树碱类化合物磷脂复合物水分 散体及其制备方法。所制备的喜树碱类化合物磷脂复合物水分散体有助于 喜树碱类化合物以内酯环闭合的活性形式给药，与现有市售制剂相比，具 有增加疗效、提高靶向性、延长药物在体内的停留时间，减少给药次数， 提高患者顺应性，且可稳定贮存的优点。

背景技术

喜树碱类化合物，是从我国特有的珙桐科旱莲属落叶植物喜树中提取 的一种具显著的抗癌活性和较宽的抗癌谱的化合物，其中10-喜树碱类化合 物是我国的一线临床抗癌药物。喜树碱类药物六元α-羟基内酯环(环E) 的完整性是保证其为拓扑异构酶I抑制剂的必须结构。然而内酯型HCPT 为水难溶的药物，水中饱和溶解度仅为3.90μg/ml，目前临床上通过碱化开 环的方法将其制成钠盐水针或粉针，虽增加了水溶性，但活性只有内酯形 式的1/10，故疗效降低且半衰期短。同时，内酯型HCPT的脂溶性也非常 低，制备脂质体或微乳等制剂也难以达到临床所需载药量。

磷脂复合物(Phospholipid complex)系指在非质子传递体系溶剂中， 药物与磷脂以一定配比关系结合而形成的复合物。形成磷脂复合物后，药 物的水溶性或脂溶性明显增强，熔点、吸收系数、光谱特征等会明显变化， 并具有增强药物的药理作用，延长作用时间，增加在胃肠道中的吸收，提 高生物利用度，提高疗效或降低药物的不良反应等效果【王伟等，天然活 性成份-磷脂复合物的研究进展】。

磷脂复合物的组成与经典剂型脂质体的基本组成都为磷脂与药物，但 二者存在本质差别。后者将药物包裹在由磷脂形成的封闭的囊泡中，药物 游离于囊泡的溶液中或分散在磷脂的多层膜之间；而药物的磷脂复合物则 是药物通过与磷脂之间的相互作用而与磷脂结合在一起，这并不影响磷脂 的两性作用及其在水中分散的特征，当其携带药物分子在水中分散时，分 子间有序排列形成类似脂质体的多层囊【凌沛学等，药物与磷脂形成复合 物的研究近况】。

有文献报道，对于油水分配系数logP_o/w处于-0.3至4.5之间的难溶性化 合物，其脂质体载药量与包封率低【Defrise Q等，Model studies for drug entrapment and liposomes stability】。喜树碱类化合物中多种具生物活性的化 学组分都属于上述范畴，以羟基喜树碱为例，其logP值为1.35【邱志斌， 羟基喜树碱脂肪乳注射液及冻干制剂的研究】，故制备的脂质体其载药量和 药脂比低，很难达到临床用量要求，药物易泄露析晶，稳定性差，长期以 来都未见羟基喜树碱脂质体成功上市。

现有专利(中国专利95195659.0，M·彻里安)中提及了一种水不溶性 喜树碱的类脂配合物的冷冻干燥制剂，采用两种分别含有喜树碱类药物与 磷脂的有机溶剂混合后加入水中分散，通过各种方法去除掉有机溶剂后再 冷冻干燥制备而成。然而此方法用于冷冻干燥的喜树碱类脂配合物的胶态 分散液中的药物含量过低(优选的量为每100ml中9-AC的量为大约 0.05～0.5mg)，为达到临床所需剂量，需冷冻干燥的液体体积大导致能耗巨 大，也为分装带来了不便；另一方面，该方法中必须经过有机溶剂分散于 水中的步骤，为去除有机溶剂，后续工序繁琐。

现有专利(中国专利200710048481.3张志荣)中提及了一种以喜树 碱类药物磷脂复合物制备的脂质载体，根据喜树碱类化合物制备成其磷脂 复合物后在脂质中溶解度增加的特点，将复合物很好地溶解在少量类脂成 分中，制备成喜树碱药物的脂质纳米粒制剂(脂肪乳剂或固体脂质纳米粒 制剂)。但是，含有脂质的制剂一般不能用于严重急性肝损害、严重代谢紊 乱特别是脂肪代谢紊乱(脂质肾病、严重肾功能不全、严重高脂血症)、血 栓、黄疸、糖尿病伴酮中毒及败血症等患者，而喜树碱药物的主要适应症 为肝癌，患者多伴有肝功能障碍和黄疸症状，故临床使用受到一定限制， 长期使用时还需监控患者的血象和脂肪廓清能力；输液局部可出现静脉炎、 血管痛及出血倾向、静脉血栓形成，病人顺应性较差。

综上所述，目前存在的喜树碱类化合物的制剂均存在不同形式的局 限。因此，研究开发新型喜树碱类化合物的制剂，克服现有手段的缺陷， 使之符合临床应用和工业化生产要求，提高药物的疗效和患者的生存质量， 具有十分重要的现实意义。

发明内容