[发明专利]5,5-二苯基乙内酰脲-3-基甲基磷酸钠的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种前药的合成方法，更具体地说，是涉及5，5-二苯基乙内酰脲-3-基甲基磷酸钠的合成方法。

背景技术：

前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体，即前体药物。前药是指用化学方法合成原有药物的衍生物，这种衍生物在机体内能转化成原来药物而发挥作用。因此，前体药物又可称为生物可逆性衍生物。

前药应具备以下三个条件：(1)根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需要进行化学改造；(2)进入机体后，不论是否需要酶的作用，要保证恢复原来的药物分子；(3)本身不显示生物活性。

5，5-二苯基乙内酰脲-3-基甲基磷酸钠，是为解决苯妥英肌注不稳定而开发的一种前药，属苯妥英的可生物逆转衍生物，该品是苯妥英的水溶性前药，静脉注射与苯妥英钠静脉注射生物等效，其结构式如下图所示。

传统的合成方法大都步骤多、反应条件苛刻、收率低。

发明内容：

本发明就是针对上述问题，提供了一种操作简单、条件温和、收率高的基乙内酰脲-3-基甲基磷酸钠的合成方法。

为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明的方法步骤为：

1.苯妥英的羟甲基化

在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的四颈瓶中加入苯妥英，无水乙醇，搅拌，微热至32℃，溶解后加入36％的甲醛，甲醛与苯妥英的摩尔比为1.4∶1～3∶1，用少量碳酸钾饱和溶液调节反应液的pH为7.2～7.5；水浴缓慢升温，保持32～35℃，搅拌反应40min；继续升温至75～80℃，同时搅拌3h；反应结束后，抽滤，滤液于35℃减压蒸出溶剂的50％后，在余下滤液中加入蒸馏水，冰盐浴冷却，析出结晶物，加入无水乙醇，微热使其溶解；趁微热抽滤，滤液内加入体积比为1∶2～3∶2的乙醇和水，放置冰盐浴中，慢慢析晶；抽滤、干燥得白色针状结晶，熔点为263℃；

反应方程式为：

2.羟甲基化苯妥英的酯化

将第一步得到的白色结晶加入到装有温度计、冷凝管的四颈烧瓶中，依次加入四氢呋喃、磷酸，磁力搅拌下用油浴加热至回流(110～114℃)，搅拌回流3h，停止反应；将反应液倒入锥形瓶中，加入蒸馏水，静置2d，有白色针晶生成；抽滤、干燥得白色结晶，熔点为303℃；

反应方程式为：

3.苯妥英前药的合成

在装有温度计、恒压滴液漏斗、电动搅拌器的四颈瓶中，加入第二步的酯化产物0.3～0.5g和甲醇10ml，搅拌溶解后，滴加氢氧化钠液1～1.5ml，10min滴加完毕；继续搅拌30min，得白色沉淀，抽滤、干燥，得白色固体，熔点为221.4℃。

反应方程式为：

本发明的有益效果：

本发明方法简单，条件温和，原料为工业常见产品；设备简单，操作方便；产率为11％，是一种新型的合成路线。

具体实施方式：

本发明的方法步骤为：

1.苯妥英的羟甲基化

在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的四颈瓶中加入苯妥英，无水乙醇，搅拌，微热至32℃，溶解后加入36％的甲醛，甲醛与苯妥英的摩尔比为1.4∶1～3∶1，用少量碳酸钾饱和溶液调节反应液的pH为6～8；水浴缓慢升温，保持32～35℃，搅拌反应40min；继续升温至75～80℃，同时搅拌3h；反应结束后，抽滤，滤液于35℃减压蒸出溶剂的50％后，在余下滤液中加入蒸馏水，冰盐浴冷却，析出结晶物，加入无水乙醇，微热使其溶解；趁微热抽滤，滤液内加入体积比为1∶2～3∶2的乙醇和水，放置冰盐浴中，慢慢析晶；抽滤、干燥得白色针状结晶，熔点为263℃；

反应方程式为：

2.羟甲基化苯妥英的酯化

将第一步得到的白色结晶加入到装有温度计、冷凝管的四颈烧瓶中，依次加入四氢呋喃、磷酸，磁力搅拌下用油浴加热至回流(110～114℃)，搅拌回流3h，停止反应；将反应液倒入锥形瓶中，加入蒸馏水，静置2d，有白色针晶生成；抽滤、干燥得白色结晶，熔点为303℃；

反应方程式为：

3.苯妥英前药的合成