[发明专利]CNTF(睫状神经营养因子)受体激活物在治疗肥胖症上的用途有效

专利信息
申请号: 200910221066.2 申请日: 1997-11-18
公开(公告)号: CN101703761A 公开(公告)日: 2010-05-12
发明(设计)人: G·西里伯特;P·科斯塔;G·帕恩萨;D·拉扎罗;I·格洛格恩;A·迪马科;A·德马提斯;R·劳弗;R·科特斯 申请(专利权)人: 布·安格莱荻公司分子生物学研究所
主分类号: A61K38/18 分类号: A61K38/18;A61K38/22;A61K48/00;A61P3/04;A61P3/10
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人: 罗菊华
地址: 意大利*** 国省代码: 意大利;IT
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摘要:
搜索关键词: cntf 神经 营养 因子 受体 激活 治疗 肥胖症 用途
【说明书】:

本申请是专利号为97180757.4、发明名称为“CNTF(睫状神经营养 因子)受体激活物在治疗肥胖症上的用途”、申请日为1997年11月18 日的专利申请的分案申请。

本发明的主题是激活CNTF(睫状神经营养因子)受体的分子-例如 hCNTF(人CNTF)或hCNTF的突变体-作为有效成分在制备适于治疗肥胖 症和与其相关的疾病之药物组合物上的用途。术语hCNTF突变体意指理 论上可以从hCNTF经一个或多个氨基酸取代衍生的氨基酸序列。

在工业国家中影响成年人口30%的肥胖症,是一个主要的公共卫生 问题,因为它与II型糖尿病、高血压、血脂过多和增加的死亡率有关。 肥胖症是阳性能量平衡的结果,即热量摄入与能量消耗提高的比例的结 果。由于在故意的和非故意的改变后恢复脂肪群的机制的操作,治疗一 般是不成功的(1)。脂郁积(lipostasis)理论提出体脂肪贮存的多少由 反馈环调节,所说的反馈环由脂细胞来源的循环分子构成,这些分子作 用于下丘脑降低食欲并增加能量消耗(2)。

最近鉴定的16-千道尔顿血浆蛋白质leptin满足许多从这样的脂 郁积激素预期的标准(3)。在啮齿类和人类中,它在脂肪组织中表达, 并且其血浆水平与体重指数密切相关(4)。在肥胖(ob/ob)突变小鼠中缺 乏leptin导致体脂肪大量增加,这可以由全身施用重组蛋白质逆转(5, 6,7)。然而,人肥胖症似乎不是由于leptin缺损的表达,因为相对于 瘦人而言,在胖人中显示增加的leptin信使核糖核酸和血浆蛋白质水 平(4)。这样,胖人可能对leptin的脂郁积作用不灵敏,有可能是因 为在leptin转运水平,leptin受体活性,或后-受体性信号机制上有缺 陷(8)。

这样,在这一特殊领域中需要一些在对leptin具有抵抗力的人群 中能够治疗肥胖症的新药剂。

Leptin抗性是糖尿病(db/db)小鼠突变体的特征,该突变体表达 缺乏大多数胞质内结构域的leptin受体的截短的形式(9)。更密切类 似人肥胖症的动物模型是由饲喂高脂肪食物产生的小鼠(DIO小鼠)的 模型。类似于人肥胖症患者,DIO小鼠具有提高的leptin的血浆水平 (4),说明它们对激素的体重减轻作用比较不灵敏。

本发明提供了生物活性的抗肥胖剂,其可以逆转肥胖,以及与此 相联系的血糖过多和血胰岛素增多。

因此,本发明的主题是激活CNTF受体的物质在制备适于治疗肥胖 症和与其相关的疾病之药物上的用途。这些物质可以是hCNTF(人睫状 神经营养因子;SEQ ID NO:1)自身或者其突变体(参见例如SEQ ID NO:2-28)。采用hCNTF突变体(Ser166Asp/Gln167His),已经获得 了良好的结果,该突变体在159位到178位,具有下列氨基酸序列(如 所附序列表中SEQID NO:5所示): Leu Lys Val Leu Gln Glu Leu Asp His Trp Thr Val Arg Ser Ile His Asp Leu Arg Phe[为简便起见,这一hCNTF突变体在下文也将 称为DH-CNTF]。为简便起见,在所附序列表中,仅标明了突变体SEQ ID NO:2-22的159-位到178位的部分。

本发明的另一个主题是编码hCNTF或其突变体的DNA在制备用于治 疗肥胖症和与其相关的疾病的组合物上的用途。

本发明也具有作为其主题的用于治疗肥胖症和减轻体重的药物, 该药物含有作为至少一种有效成分的hCNTF或其突变体,并且含有药 学上可接受的载体。药学上可接受的载体指对患者不危险,不降解或 不使有效成分失活或者不干扰有效成分的作用的载体。优选的载体是 生理盐溶液,但是也可以施用其它药学上可接受的载体,并且易于由 本领域技术人员所确定。在已显示出好的结果的实施方案中,hCNTF 或其突变体可以用于与leptin组合:在这种情况下,野生型或突变型 CNTF/leptin的比率可以在1∶500-1∶5,优选地在1∶100-1∶ 25的范围内选择。

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