[发明专利]冬凌草乙素高度分散制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种冬凌草乙素高度分散制剂。

背景技术

冬凌草乙素是从冬凌草中提取的一种烯类二萜。冬凌草又名冰凌草，具有清热解毒、消炎止痛之功效，产于我国河南、河北、山西、四川等地，也是民间治疗食管癌和胃癌的一种草药。1991年我国卫生部批准将冬凌草干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。我国从二十世纪70年代起对冬凌草的化学成分、药理作用及临床应用开始研究，并提取得到冬凌草乙素。

体内外抗癌实验表明，冬凌草乙素对很多癌细胞系都有明显的抑制杀灭作用。冬凌草乙素对休外培养的艾氏腹水癌腹水型细胞有明显细胞毒性，其50％抑制浓度为0.5μg/ml。冬凌草乙素对多种移植性肿瘤有抑制作用，它对小白鼠艾氏腹水癌，S180肝癌及L1型腹水型癌均有明显抗肿瘤作用，使存活期明显延长，并使部分动物长期存活，对网织细胞肉瘤及肝癌实体型亦有明显抗肿瘤作用(张覃沐等，冬凌草乙素药理作用之研究，河南医学院学报，1979，(1)：10；张覃沐等，冬凌草中又一抗肿瘤有效成份-冬凌草乙素，科学通报，1980，(22)：1051)。

冬凌草乙素能以时间、剂量方式显著抑制人骨髓瘤细胞系K562和HL-60细胞的增殖并诱导凋亡。用冬凌草乙素处理细胞48～72h后，可以清楚地观察到细胞凋亡。凋亡发生时，caspase-3酶原蛋白(32×103)分裂出17×103亚单位，同时相对分子质量为116×103的PARP分裂产生89×103组分。冬凌草乙素处理细胞24～48h后，Bcl-2表达下调而Bax表达上调(Liu JJ，et al.Oncol Rep，2005，13(4)：653)。冬凌草乙素显著抑制人肝癌细胞系QGY-7701和HepG-2细胞增殖并诱导凋亡，其机制是Survivin和Bcl-2表达下调及Bax表达上调(Zhang JF，et al.Dig Liver Dis，2007，39(2)：160)。

冬凌草乙素为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇等溶剂。如果采用冬凌草乙素乙醇溶液静脉注射，大量乙醇对人体产生一定刺激，产生静脉炎等炎症反应，影响了患者适应性，有时会很难给药。

药物制剂的剂型有很多种，如常用的片剂、胶囊、微丸、混悬液等，但高度分散制剂对于脂溶性药物的给药有特殊优势。高度分散制剂包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微粒、纳米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶、固体分散制剂等。

脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞等途径进入细胞内(Lasic DDand Papahadjopoulos D.Liposomes revisited.Science，1995，267：1275).修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、pH靶向、磁靶向、主动靶向等功能.脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促进药物渗透的作用.脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂，现在还是基因治疗的一种重要载体(Kikuchi H，et al.Genedelivery using liposome technology.J Controlled Rel，1999，62：269)。

脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水相的体积比例不能很大。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率较低(＜50％)，有时还会很低(＜5％)，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能。如果有合适的脂溶性基团(如脂肪链)，脂溶性药物分子就可插入到磷脂双分子层中，结合比较牢固，药物分子不容易脱掉，所以药物的包裹率较高。因此为了增加某些水溶性药物在脂质体中的包裹率，人们往往采用了制备成带有长脂肪链的脂溶性前体药物的方式(Gulati M，et al.Lipophilic drug derivatives in liposomes.Int J Pharm，1998，165：129)。