[发明专利]2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二膦酸二乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物化工领域，特别是一种2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的制备方法。

背景技术

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二(三苯基膦溴化物)(US2,945,888)一般用作合成类胡萝卜素的关键中间体，三苯基膦具有毒性大，副产物三苯基氧膦的回收十分困难，目前只有Roche公司拥有解决其还原再生问题，并应用于合成类胡萝卜素(DE1934446)。2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯由于磷酸酯参与而具有容易分离及回收等优点，越来越广泛地取代三苯基膦溴化物用于Wittig反应，新昌制药厂已用其取代2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二(三苯基膦溴化物)应用于虾青素的合成(CN101045702)。

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯I的合成，常以2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛II(参照US5471005A和US5107030合成)为起始原料，还原制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇III，再卤化制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物Ⅳ，最后脱去氯乙烷或溴乙烷得目标化合物I。

其中，在2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛II的还原反应中，Y.Fulmer Shealy尝试用9-BBN在THF中完成类似反应(化学中间体J.Med.Chem.2003，46，1931-1939)，产物通过柱层析分离，但是无收率报导。Kildahl-Andersen，G.用硼氢化钠在苯与乙醇中还原完成相同的反应(四面体通讯Tetrahedron Lett.2006，47，4693-4696)。上述用到9-BBN和苯等试剂很难应用于工业化。

美国专利(US2945888)用48％的氢溴酸在-10℃滴加到III异构体的乙醇溶液，然后在0～-10℃反应15分钟完成取代反应。但用48％的氢溴酸的短时间的反应存在着不易控制，反应副产物多等缺点，且没有相同化合物III的卤化报道。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，使用异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠代替9-BBN在醇类溶剂中进行醛的还原反应以生成醇，同时用三卤化磷或氯化亚砜代替氢溴酸卤代醇制备2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯。

本发明提供了一种制备式I所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

(1)以式II所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛为原料，将其与低级饱和醇或二甲基四氢呋喃混合搅拌，分批加入异丙醇铝、硼氢化钾或硼氢化钠的还原剂，在温度为25～30℃下回流，得到式III所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇，化学方程式如下所示：

(2)将式III所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇与低级饱和氯代烃在有或无碱性物质的条件下搅拌溶解，冰盐浴冷至-5℃，反应温度为0～-5℃，滴加三卤代磷或氯化亚砜，滴毕在0～-5℃继续保温，得到式IV所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物，化学方程式如下：

(3)将式IV所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二卤化合物与亚磷酸三乙酯混合，升温至120～140℃保温，减压得到式I所示的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二膦酸二乙酯，化学方程式如下：

最好，在步骤(1)中，所述2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛与所述还原剂的摩尔比为1∶2～2.4。

最好，在步骤(1)中，所述低级饱和醇为甲醇、乙醇或异丙醇。

最好，在步骤(1)中，在加入异丙醇铝之前，将反应体系温度控制在25～30℃；在保温回流后，再次冷冻至25～30℃用盐酸调pH至6左右。

最好，在步骤(1)中，在加入硼氢化钾或硼氢化钠之前，将反应体系冰盐浴冷至-5℃，反应温度控制在0～-5℃；在保温回流后，再次冷冻至0～-5℃用冰醋酸调pH至6左右。

最好，在步骤(1)中，在温度为25～30℃下保温回流2～5h。

最好，在步骤(1)中，调pH＝6后，回收溶剂，加水、低级饱和氯代烃，溶解析出的盐后，分层，萃取水层，合并有机层，回收得到2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醇。所述水与低级饱和氯代烃的体积比为2∶1，萃取剂为低级饱和氯代烃，所述低级饱和氯代烃为二氯甲烷或三氯甲烷。