[发明专利]一种甲磺酸帕珠沙星的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，所述甲磺酸帕珠沙星注射液广泛用于临床治疗各种细菌性感染。 

技术背景

甲磺酸帕珠沙星是由日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同研制的新型注射用喹诺酮类抗菌剂，2002年4月首次在日本上市。其化学名为(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸甲磺酸盐，化学结构式(I)： 

甲磺酸帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗菌剂。本品对中枢神经系统毒性较小，对金葡菌的活性优于左氧氟沙星和环丙沙星，对铜绿假单胞菌的活性优于左氧氟沙星而与环丙沙星相当，特别是对各种耐药性葡萄球菌也有较好的活性，被广泛用于临床治疗由细菌感染引起的各种疾病。 

由于甲磺酸帕珠沙星注射液为静脉用药，所以对其原料药甲磺酸帕珠沙星的纯度要求较高，其产品质量必须达到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求，即总杂质含量小于1％，其中每个未知结构的相关杂质的含量均小于0.1％。因此，研究能够达到质量标准要求的甲磺酸帕珠沙星的纯化方法非常必要。 

美国专利(US4990508，1991)描述了一种甲磺酸帕珠沙星的合成方法。其中对由帕珠沙星形成甲磺酸帕珠沙星的溶剂进行了广泛的定义，其包括N，N-二甲基乙酰胺、乙醇等在内的对反应没有影响的任何单一溶剂或者混合溶剂，但是实施例中的溶剂仅具体列举了乙醇，以及所得甲磺酸帕珠沙星的收率、熔点、IR和¹HNMR，而未给出相关含量及杂质分布。 

日本专利(JP02264724，1990)公开了一种采用乙醇为重结晶溶剂的盐酸帕珠沙星的纯化 方法，但仅给出反应收率(75％)以及所得盐酸帕珠沙星的IR，而未给出其含量和相关杂质分布。日本专利(JP0841070，1996)公开了一种采用乙醇、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂为重结晶溶剂的盐酸帕珠沙星的纯化方法，但仅给出精制率(85％)以及所得盐酸帕珠沙星的熔点、IR和¹HNMR，而未给出其含量和相关杂质分布。上述2件专利均未涉及甲磺酸帕珠沙星的制备方法及纯化方法。 

文献(安徽化工，2004，2：23-26)描述了一种以95％乙醇为重结晶溶剂的甲磺酸帕珠沙星的纯化方法，但仅给出精制率(82.5％)和所得甲磺酸帕珠沙星的旋光度，其含量由重结晶前的98.84％提高至99.51％(HPLC)，而未给出相关杂质分布。 

文献(浙江化工，2004，35(10)：1-4)描述了一种先将甲磺酸帕珠沙星粗品溶于氨水，再于95％乙醇中形成甲磺酸盐，最后将过滤所得的甲磺酸帕珠沙星固体以甲醇和异丙醇(体积比＝1.8∶1.5)的混合溶剂为重结晶溶剂进行纯化的方法，但仅给出所得甲磺酸帕珠沙星的元素分析、¹HNMR、¹³CNMR和MS，而未给出其含量和相关杂质分布。 

我们参照文献(JP02264724，1990，安徽化工，2004，2：23-26)方法，采用无水乙醇或95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后的含量虽大于99.0％，但其中2个未知结构的相关杂质的含量均大于0.1％。我们参照文献(US4990508)方法，使帕珠沙星在无水乙醇或95％乙醇中形成甲磺酸帕珠沙星，其含量大于99.0％，但其中2个未知结构的相关杂质的含量也均大于0.1％。因此，上述两种方法所得甲磺酸帕珠沙星的质量均达不到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求。 

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，通过采用N，N-二甲基乙酰胺或者N，N-二甲基乙酰胺和醇类、酮类或水的混合溶剂为磺酸帕珠沙星的重结晶溶剂，或者在这些溶剂中，使帕珠沙星与甲磺酸形成甲磺酸帕珠沙星，对除去甲磺酸帕珠沙星中的相关杂质均具有意想不到的效果，得到的甲磺酸帕珠沙星的含量均在99.0％以上，其中每个未知结构的相关杂质的含量均小于0.1％，达到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求。 

发明内容

本发明的目的是提供一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，所述制备方法适合于工业化大生产、操作简单、经济实用的方法，使其质量达到甲磺酸帕珠沙星质量标准要求。 

本发明的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，选择使用N，N-二甲基乙酰胺处理甲磺酸帕珠沙星或帕珠沙星。 

因此，本发明的甲磺酸帕珠沙星的制备方法，由4种方案组成： 

方案一、 

甲磺酸帕珠沙星的制备方法：