[发明专利]一种定向合成伏立康唑中间体的新方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种定向合成伏立康唑中间体的方法，属于化学合成领域。

发明背景

真菌感染是一种常见病，尤其是近二十年以来，真菌感染疾病日益增多，成为影响人们生命健康的重要疾病之一。目前，国内外研究治疗真菌感染疾病的药物成为一大热点，三唑类药物在抗深部真菌感染方面的优良疗效使其具有良好的市场前景。伏立康唑是美国Pfizer公司开发的第二代广谱抗真菌新药，具有独特的药效和良好的临床使用效果，它的合成引起了人们的广泛关注。

目前合成伏立康唑的方法中，大多数是通过对关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇或其盐进行还原脱氯，然后进行手性拆分，从而得到伏立康唑。

利用传统方法合成该中间体，同时产生的还有它的非对映体(2R，3R/2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇。例如在世界专利WO9706160，中国专利CN1195346A，CN1026778C，CN1040504C及期刊“Organic Process Research&Development 2001，5，28-36.”中，这两种非对映体(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)的物质的量比例为9∶1。

因此，对传统方法进行改进和创新，定向合成(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇，对于提高伏立康唑的合成收率具有一定的意义。

发明目的

本发明的目的在于提供一种新颖的定向合成伏立康唑中间体的方法。

发明内容

本发明提供的制备伏立康唑中间体的方法特征在于：在锌、铅存在条件下，以四氢呋喃为溶剂，有机锡化合物如无水四氯化锡为催化剂，将式(I)

式(I)

所示化合物和式(II)

式(II)

所示化合物在-10℃至10℃的温度下进行反应，较高收率地得到伏立康唑中间体式(III)。

(2R，3S/3S，2R)式(III)

以下实施例在于详细说明本发明，而不应理解为限制本发明。

实施例1

在N₂保护下向2L反应瓶中加入300ml的无水四氢呋喃，室温下先后投入Zn粉74.9克和Pd粉3.7克，加热回流3小时，室温搅拌16小时。降温至-10℃后，向瓶内缓缓滴加100克无水四氯化锡，温度不超过-5℃。再向反应瓶缓缓滴加500ml 85.7克(2H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(II)和143.1克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶(III)的无水四氢呋喃溶液，温度控制在-10℃-10℃。加毕，继续反应20分钟，再向反应瓶缓缓滴加69.1克冰乙酸淬灭反应，抽滤除去反应溶液中的悬浮性固体。蒸除滤液中的溶剂，得到的油状液体溶于1L乙酸乙酯中，并用1L1％的EDTA水溶液、1L2％的NaHCO₃溶液、0.5L饱和食盐水先后洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥1小时，蒸除溶剂，得到红棕色液体。将此液体转入1L反应瓶中，室温下滴加200ml 10％的乙酸乙酯氯化氢溶液，反应瓶中逐渐析出黄色固体，继续搅拌2小时，抽滤得黄色固体120克，将此黄色固体使用200ml异丙醇重结晶，得类白色固体126.6克，收率80％。

实施例2

在N₂保护下向5L反应瓶中加入600ml的无水四氢呋喃，室温下先后投入Zn粉149.8克和Pd粉7.4克，加热回流4小时，室温搅拌16小时。降温至-10℃后，向瓶内缓缓滴加200克无水四氯化锡，温度不超过-5℃。再向反应瓶缓缓滴加1000ml 171.4克(2H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(II)和286.2克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶(III)的无水四氢呋喃溶液，温度控制在-10℃-10℃。加毕，继续反应30分钟，再向反应瓶缓缓滴加140克冰乙酸淬灭反应，抽滤除去反应溶液中的悬浮物。蒸除滤液中的溶剂，得到的油状液体溶于2L乙酸乙酯中，并用2L1％的EDTA水溶液、2L2％的NaHCO₃溶液、1L饱和食盐水先后洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥1小时，蒸除溶剂，得到红棕色液体。将此液体转入2L反应瓶中，室温下滴加400ml 10％的乙酸乙酯氯化氢溶液，反应瓶中逐渐析出黄色固体，继续搅拌3小时，抽滤得黄色固体245克，将此黄色固体使用400ml异丙醇重结晶，得类白色固体253克，收率81％。