[发明专利]3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，确切讲是关于3-间氟苯基-4-羟甲 基环戊酮的合成方法，该化合物的结构如式1所示。

式1

背景技术

许多取代的环戊酮类化合物被发现具有十分重要的生物药理活性。也有相 当多的含有环戊酮片段的化合物被用于新药开发。他们还是很多医药产品的重 要中间体。文献M.Palucki，J.M.Um，N.Yasuda，D.A.Conlon，F.-R.Tsay，F.W. Hartner，Y.Hsiao，B.Marcune，S.Karady，D.L.Hughes，P.G.Dormer，P.J.Reider， J.Org.Chem.2002，67，5508-5516披露式1所示的化合物就是默克公司正在研发 的一个新药的关键中间体，且在该文献中还公开了默克公司在2002年提供的一 条合成式1化合物的路线，参见式2所示。

式2

上述技术路线以通常用到的重氮烯烃关环生成五元环并三元环的反应为关 键，以间氟苯甲醛为起始原料，经过十多步反应合成了化合物1。该合成路线中， 由于乙烯基格式试剂稳定性差，所以化合物4的制备困难。而且该路线所用试 剂昂贵，路线长，反应条件要求严格，不利于大量制备。

发明内容

本发明是一种可克服现有技术不足，合成(3-间氟苯基-4-羟甲基环戊酮的方 法。

本发明的方法是以间氟苯甲醛2为起始原料。首先，间氟苯甲醛2通过Wittig 反应转化为3’-苯丙烯酸酯10，然后该酯被还原为3’-苯丙烯醇11，进而让醇11 转化为乙酰乙酸酯12，再在通过重排反应转化为化合物13，化合物13再转化 为beta-酮酸酯14，化合物14发生串联化合反应转化为化合物15，化合物15与 醋酸钠反应打开三元环，然后用碱皂化脱羧既可转化为目标化合物1。具体反应 过程参见式3。

式3

本发明的方法中，R和R¹为烃基或者烷基硅基，步骤a至步骤f可能使用 的反应条件分别为：

步骤a：Wittig反应。所使用的试剂为(RO)₂P(O)CH₂COOR或者 Ph₂P(O)CH₂COOR或者XPPh₃CH₂CO₂Et。其中，X为卤素，R为烃基或者烷基 硅基；

步骤b：还原反应。主要通过温和的负氢试剂还原，这些负氢试剂为LiAlH₄或者NaBH₄或者LiAlH(R²)₃。其中，R²为烷基或者烷氧基。

步骤c：化合物11转化为化合物12主要有两种途径，一是化合物11与二 聚乙烯酮反应得到化合物12，二是化合物11与乙酰乙酸酯通过酯交换反应或者 化合物11与乙酰乙酸通过酯化反应得到。

步骤d：这是一个重排反应，是整个合成的一个关键步骤。该反应主要有两 种途径：一是加热重排，二是催化重排。其中，催化重排的催化剂为过渡金属 催化剂或者Lewis酸催化剂。

步骤e：化合物13与碱作用后，再与碳酸酯或者甲酸酯或者氯甲酸酯反应 既可得到化合物14。

步骤f：该反应为串联的环化反应，这是该合成的第二个关键步骤。该反应 用过渡金属催化进行。

化合物15转为化合物1经历这样的过程：化合物15与醋酸钠反应打开三 元环，然后用碱皂化后加热脱羧，既可得到化合物1。

本发明具有以下优点：

1、本发明所用的原料和试剂都是很易得的廉价的化工产品；

2、本发明所用的反应条件温和，没有十分苛刻的反应，操作简便，宜于控 制。

3。试剂便宜，成本低。

具体实方式

以下提供本发明的一个实施例。

实施例一：