[发明专利]一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及非索非那定，化学名：(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸及其中间体的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

非索非那定，化学名为(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸，是以商品名“Allegra”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分。该药具有良好的抗组胺药活性，属于无镇静作用的第三代抗组胺药物，与同类产品阿司咪唑，西替利嗪，氯雷他定相比较有良好的药效作用和极低毒副作用。

US patent 4254129首次公开了非索非那定的合成方法。此条路线中由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与丁氯乙酰氯傅-克酰基化反应，然后经过缩合、水解、还原得到非索非那定。该路线最大的问题在于反应中产生对、间位两种异构体，对位和间位产物的比例为85∶15，且难以分离。Schroeder在专利WO 02102776也报道了利用丁二酸酐和α，α-二甲基苯乙酸甲酯的傅-克反应构建对位苯环骨架，同时对位和间位产物可以通过和苯胺成盐后在异丙醇中重结晶分离。该方法适合工业化生产，但是反应有多达67％的间位产物。吕彬华(中国药物化学杂志2004，14，96)报道了用廉价的2-甲基-2-苯基丙酸作为原料合成非索非那定。先用氯化亚砜进行氯化，然后胺化，利用空间位阻效应，在与4-氯丁酰氯进行傅一克酰基化反应时只产生对位产物，收率较高。该条路线很好地解决了在进行傅一克酰基化反应时易产生对、间位产物的问题。但是和哌啶甲醇缩合时，由于用的是氯代物反应活性小，且容易自身关环。

Kawai在文献J.Org.Chem.1994，59，2620.报道了用廉价的对溴苯乙酸作为原料经过酯化、甲基化、偶联、氧化、还原及水解6步合成非索非那定。该条路线在氧化三键成酮时要求在强酸性条件下用氧化汞，由于氧化汞的强脱水作用，会产生难以分离的杂质，并且HgO的毒性大、对环境污染也大。Fang在文献Tetrahedron Lett.1998，39，2701.中用乙基-2-[4-(氯甲酰)苯基]-2-甲基丙酸酯作为原料，经过氧化、加成、还原胺化等步骤得到非索非那定，总产率为33％。该过程可以避免间位产物，但是由于用到活性的格式试剂，反应可能产生一些副产物，不易分离纯化。

总之，合成非索非那定主要有两种路径，一个是通过傅-克反应构建对位取代的苯环结构，如：US Patent 5589487，US Patent 5663412，US Patent 5750703，US Patent 5581011，US patent 4254129。这种方法问题在于反应中难免产生对、间位两种异构体，反应选择性差，且副产物难以分离或者分离成本很高。另一种方法就是用4位取代的苯环衍生物作为原料。如前面提到的文献Tetrahedron Lett.1998，39，2701以及J.Org.Chem.1994，59，2620。还有如文献Synth.Commun.1996，26，4699提到用对溴苯乙腈作为原料。第一种方法可以比较方便地构建对位取代的苯环结构，但是反应选择性较差。尽管合成非索非那定的报道较多，但是能够适合工业化生产的并不多见，高纯度的非索非那定已有专利保护(WO 102777)，因此，能够低成本方便合成高纯度的非索非那定的合成方法将具有重要的工业与商业价值。

本发明以对氰甲基苯甲酸酯为原料，经过甲基化、缩合水解、溴化或酯化、偶联及还原水解等步骤制备非索非那定及其中间体。该方法从以对氰甲基苯甲酸酯出发，只得到对位取代的目标产物，彻底克服了Freidel-Crafts可能产生的反应选择性差、副产物难以分离或者分离成本很高的缺点，可以得到只有对位取代的超高纯度的非索非那定。另外本发明所涉及的反应简单、后处理方便、产率较高及生成的产物纯度很高，是一种比较理想、具有工业化应用前景的非索非那定的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种操作方便、工艺简单、产品成本低廉的制备高纯度如式(I)(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(非索非那定)及其中间体的新的合成路线及制备方法。