[发明专利]4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤者160多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。

肿瘤在本质上是基因病。肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。

常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病-1基因(NF-1)，结肠腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等。Rb基因的结合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13q14，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必须的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞过度增值，最终导致肿瘤的生成。

基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点。因此目前许多合成的化合物都具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，M.Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.British J.Cancer 2004，90，2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro，M.Vandetanib(ZD6474)，a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor(VEGFR)and Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Tyrosine Kinase：Current Status and Future DirectionsThe Oncologist 2009，14，378-390.)。

传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的腹泻和皮疹等副作用，为此需要进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。

WO 97/30035公开了喹唑啉类衍生物ZD6474以及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明，此类化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较好的抑制作用。ZD6474在体外、体内表现出显著的抗肿瘤活性，且副作用轻微，ZD6474作为药物研究具有广阔的应用前景，由此可见对其进行合成及衍生物的研究具有实用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物及其制备方法，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。

本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示：

通式(I)

其中：

R₁表示：氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，N-(C_1-4)烷基胺，卤素，羟基，N，N-二氮(C_1-4)烷基胺，C_1-4烷基硫，C_1-4烷基磺酰基；R₁优选自氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，卤素，特别是氟原子和溴原子。

R₂表示：卤代(C_1-6)烷基；R₂优选自卤代(C₂)烷基，特别优选于2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。