[发明专利]2,4,5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及化工中间体的制备方法，更具体的说是一种2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法。

背景技术

疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。分为躯体痛，内脏痛，神经性疼痛。

镇痛药通过激动中枢神经系统的特定的部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用及停药戒断症状，故称阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。

阿片受体激动药吗啡(morphine)(1)镇痛镇静：对多种疼痛有效(对钝痛的作用＞锐痛)，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。(2)镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。(3)抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO²张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低(4)缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。(5)其他：兴奋延脑CTZ致恶心、呕吐。抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素等。平滑肌：(1)胃肠道平滑肌：吗啡减少胃肠蠕动，提高胃肠张力，易引起便秘。(2)胆道平滑肌：治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，可致胆绞痛。阿托品可部分缓解。(3)其他平滑肌：吗啡降低子宫张力可延长产妇分娩时程；提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，可引起尿潴留；大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘。

心血管系统：(1)能扩张血管，降低外周阻力，可发生直立性低血压。(2)抑制呼吸使体内CO2蓄积，间接扩张脑血管而使颅内压升高。(3)对心肌缺血性损伤具有保护作用。

2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮是合成镇痛药物例如喷他佐辛、曲马朵(tramadol)、罗通定(rotundine)的重要中间体。关于2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮，文献介绍的Clemmensen法，需回流16-20小时，反应时间长，操作繁琐，所得产品收率较低。再有就是催化氢化法，用Pd-C作催化剂，醋酸为溶剂，加压反应，但反应不稳定，成本较高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种简便的，易于工业化生产的2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮，本发明旨在解决2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮合成转化率较低而且纯度较低的问题，提供一种得到收率较高、纯度较高的白色针状晶体2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法，从而为市场提供质优价廉的重要医药中间体和有机化工厂品中间体。

为实现上述目的问发明提供如下的技术方法：

一种2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法。特征在于，采用1，2，4-三甲氧基苯与氯乙腈在路易斯酸作催化剂作用下合成2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮。

本发明所述的制备方法，其中1，2，4-三甲氧基苯与氯乙腈的重量份数比为1∶0.1-1∶0.5。

本发明所述的制备方法其中有机溶剂为乙酸乙酯，无水乙醇、四氢呋喃或甲醇或二氯甲烷。

本发明所述的制备方法，其中的路易斯酸为五氟化锑，SbF₅。

五氟化锑是化学式为SbF5的无机化合物。它是无色黏稠液体，是很强的路易斯酸，而且是超强酸氟锑酸(目前所知最强的酸)的组分。这个化合物的一些有趣的特征为它的路易士酸性，它几乎与目前已知的所有化合物产生反应。

本发明一个典型的实施例中，将1，2，4-三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF₅加入到反应瓶中，开动搅拌。于60℃，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶收率85％。

本发明另一个典型的实施例，将1，2，4-三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF₅加入到反应瓶中，开动搅拌。于80℃，反应5小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶收率85％。

本发明再一个典型的实施例，将1，2，4-三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF₅加入到反应瓶中，开动搅拌。于80℃，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶收率93％。