[发明专利]一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分恩替卡韦的经注射给药的制剂及其制备方法。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①Dane颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、HBeAg；②小球形颗粒；③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外(HBsAg)，不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame，ORF)：①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R)；②C基因区，由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg；③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性；④X基因区，编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。

恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3

恩替卡韦对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。目前市场上有恩替卡韦片，文献中还有报道的恩替卡韦的口腔崩解片和分散片的专利(200410069355.2和02156856.1)，未见有恩替卡韦注射剂的报道。急性肝炎急性发作时，口服给药往往起效时间迟缓，不能满足临床的要求。

发明内容

本发明的目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供了适合临床急性肝病治疗要求的注射药物，本发明以恩替卡韦为活性成分，发明了注射给药的制剂及其制备方法，尤其是静脉注射给药，解决了治疗上的需求。

一、制剂的内容

恩替卡韦的注射制剂，其特征在于由活性成分是恩替卡韦，辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂等等，由一种或多种辅料组合而成，其中所述的制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。

1.所述的制剂中：

a.冻干剂中，活性成分占总量的重量百分比为1-50％，优选10-30％.

b.小针注射液中，活性成分的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml，优选5-30mg/ml，包括2ml、4ml、5ml、10ml、和20ml规格。

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的规格，与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。

2.水溶性填充剂是指甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖、半乳糖的一种或几种的混合物，优选甘露醇、乳糖、葡萄糖。

3.PH调节剂是：枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸。以及氢氧化钾、氢氧化钠、、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐，优选枸橼酸、磷酸、氢氧化钾、氢氧化钠。