[发明专利]阿戈美拉汀I型晶体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀I型晶体的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国施维雅公司首个研制且是唯一的褪黑素1，2(MT1 MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。主要用于治疗抑 郁症的发作。其独特的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再 摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同：SSRI 和SNRI类抗抑郁药是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多 的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直 接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增 加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥 其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点表现在褪黑素受体方面。MT1 MT2受体密集分 布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1 MT2 受体的激动剂。通过对MT1 MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠 质量，同时提高了患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果 的关系。据报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的 改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的临床研究已经证实：阿戈美拉 汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发复燃率；安全 性显著优于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善了患者的睡 眠质量，提高了晨间觉醒状态。毫无疑问，阿戈美拉汀的问世为医生和患者在治疗抑郁 症药物的选择方面带来了新的选择途径。

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名称为：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基] 乙酰胺，其结构式如下：

目前，关于治疗抑郁症药物阿戈美拉汀同质多晶的文献描述主要包括：在欧洲专利 说明书EP0447285中已经描述了阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途；中国专利申请号： 200510071611.6中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物，它采用乙 醇重结晶的方法制备阿戈美拉汀II晶体；其中的阿戈美拉汀I晶体已由Tinant等人 (Acta Cryst，1994，C50，907-910.)进行了详细的描述。申请号200610108396.7记载 了阿戈美拉汀III晶体的制备方法，它是在110℃下加热阿戈美拉直至完全融化，然后缓 慢冷却直至结晶。申请号：200610108394.8中记载了阿戈美拉汀的新晶形IV、它的制备 方法和包含它的药物组合物。申请号：200610108395.2中记载了阿戈美拉汀的新晶形V、 它的制备方法和包含它的药物组合物，它是对阿戈美拉汀进行所谓的“高能”机械研磨， 制备成阿戈美拉汀的新晶形V。申请号：200810174918.2中记载了阿戈美拉汀的新晶形 VI、它的制备方法和包含它的药物组合物，它是将阿戈美拉汀在异丙醚溶液中加热，快 速冷却至0℃，然后真空过滤或阿戈美拉汀水/乙醇混合物(50/50)体积/体积中结晶24 小时。尽管上述专利描述了不同晶型阿戈美拉汀的制备方法，但上述文献方法介绍的阿 戈美拉汀I晶体存在工艺稳定性、重复性差的缺点，很难适合大规模的工业化生产。本 发明人开发出了不同于现有文献的制备阿戈美拉汀I晶体的新方法，并获得成功。

发明内容

本发明是通过采用亲水性有机溶剂和水对阿戈美拉汀粗品进行重结晶，发现了质量 优良、重现性好的阿戈美拉汀I型晶体制备方法。采用本发明方法制备的阿戈美拉汀I 型晶体，HPLC归一法纯度可达99％以上，更适合大规模的工业化生产。为实现上述目 的本发明提供如下的技术方案：

本发明所述的阿戈美拉汀I型晶体制备方法，它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有 机溶剂中，过滤，然后在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。