[发明专利]环丙酯孕甾化合物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及一种环丙酯孕甾化合物类糖皮质激素及其用途。本发明也涉及含有该化合物的药用制剂以及该化合物的制备，特别是对炎性疾病、变应性疾病、过敏性疾病的治疗。

背景技术：

糖皮质激素具有抗炎性质是众所周知的，且被广泛用于炎症性紊乱或炎症性疾病如哮喘、鼻炎、湿疹等的治疗，起到缓解症状的作用，在这些疾病的治疗中，往往需要长期用药，所以也会造成全身的各种不良反应，常见的不良反应例如骨质疏松及椎骨压迫性骨折、物质代谢和水盐代谢紊乱、白内障和青光眼。为了降低糖皮质激素的不良反应，科学家不断寻找局部作用强、但全身不良反应较小的糖皮质激素。

为了降低药物不良反应，人类逐渐研究出前药，前药(pro drug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物，在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效。保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作出一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰.如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则成原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。

文献报道(前药的研究进展，世界临床药物，2006(1)：55-58)“前药设计已成为药物化学发展的一个重要方向。通过化学方法将载体分子与原药连接，不仅能增加药物的吸收，而且还能提高药物在体内的选择性，因此它也可以看成是一种载体前药。前药设计的成功在很大程度上取决于载体分子的正确选择，载体的发展不断地推动着前药的发展。依托载体分子进展的前体药物设计和应用将会使前药在药物化学领域发挥越来越重要的作用。”通过对糖皮质激素进行了多种化学修饰，例如对糖皮质激素21位或17位进行酯化反应，可以形成相应不同酯的前药。虽然酯的结构看似类似，但是不同的酯对于疗效和不良反应的影响是有着极为巨大不同，例如专利CN01816662.8中说明书第2页说明氟替卡松的17位糠酸酯在体外试验中活性比母体化合物低＞1000倍，在体内转化为无活性的酸比相应的丙酸酯快5倍，这将有效的改善安全曲线；王长征报道(吸入激素的特性及治疗的有效性和安全性，《中国呼吸与危重监护杂志》，2004年3卷1期，60-62，21)糠酸莫米松是最新推出的ICS，其甾核母体环结构与丙酸倍氯米松相似，区别在D环上用糠酸酯基团取代BDP(丙酸倍氯米松)的二丙酸结构，是目前抗炎活性最强的ICS之一；另外在环索奈德这个药品上也有类似的体现，如文献(Kaliner MA.Pharmacologic characteristics and adrenal suppression with newer inhaledcorticosteroids：A comparison of ciclesonide and fluticasone propionate[J].Clin Ther，20o6，28(3)：319-331.)中提到环索奈德属前体药物，只有经吸人到达肺部后通过酯酶作用水解转化为活性代谢物21位脱异丁酰基环索奈德(即去21位异丁酸酯)，才能结合糖皮质激素受体而最终发挥抗炎效应。环索奈德的肺部激活性质、活性形式脱异丁酰基环索奈德具高度受体结合亲和性和高达约99％的血浆蛋白结合率。事实上，具有21位异丁酸酯的环索奈德在体外的活性低于不具有21位的异丁酸酯的21位脱异丁酰基环索奈德超过100倍，这就意味着它只在被吸入肺后才能被激活，不良反应将明显下降。

实际糖皮质激素在局部使用上，临床上广泛使用的是具有不同酯的取代形成的前药，如治疗呼吸道疾病的环索奈德、丙酸氟替卡松，治疗皮肤病的糠酸莫米松(艾洛松)、丁酸氢化可的松(尤卓尔)、醋酸地塞米松，治疗鼻炎的糠酸莫米松等等。

发明内容：

为了更好的得到疗效好，不良反应小的糖皮质激素前药，我们通过不断的研究得到一种新的糖皮质激素，一种式(I)化合物及其衍生物，本发明中式(I)化合物的衍生物是指式(I)化合物的盐或溶剂合物，其中溶剂合物包括水合物。在本发明的一个方面，也涉及含有该化合物的药用制剂以及该化合物的制备，特别是对炎性疾病、变应性疾病、过敏性疾病的治疗。

一种新型的肾上腺皮质激素的式(I)化合物，

式(I)

其中

R1＝H、Cl、OH或，OCOR2，R2为六个碳以内的烷基，

R3＝H或甲基，

R4＝H或卤素，

R5＝H，卤素或甲基，

1，2位虚线代表单键或双键。

上述的式(I)化合物，其中优选：