[发明专利]一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及盐酸决奈达隆药物组合物及其新的制备方法。 

背景技术

房颤是临床上最常见的心律失常，在老年人中的发病率高达10％，且随年龄增长呈上升趋势。治疗房颤的射频消融术有其适用范围，大部分接受射。频消融的患者仍需长期服用药物以控制房颤发作。然而到目前为止，尚无安全性和有效性均可接受的用于治疗房颤的药物。胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用少，且少有尖端扭转型室速的危险；但其严重的心脏外副作用限制了该药的长期应用。通过改变胺碘酮的结构，保留其有效性，减少其不良反应，获得了更理想的抗心律失常药物——决奈达隆。 

决奈达隆 

英文名称：Dronedarone 

化学名：2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基病氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃 

分子式：C₃₁H₄₄N₂O₅S 

分子量：556.765 

决奈达隆是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以减少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特征。已有实验表明，决奈达隆的消除半衰期为24h，而胺碘酮的消除半衰期为30～50d。由于肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度只有15％～20％，但与食物同服能提高2～3倍血药浓度。大约6的决奈达隆经肾脏清除，故其血浆浓度不受肾功能影响。 

本发明人对盐酸决奈达隆在口服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到的是，由于主药理化性质导致盐酸决奈达隆很难溶出，盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，呈pH值依赖型，在pH值3-5的范围有最大溶解度，在pH值6-7的范围内溶解度很低。因此，这样常规制备工艺制成的药物组合物证明不能充分满足药物效果。 

由于是因为药物自身理化性质引起的盐酸决奈达隆的溶出度很低，所以常规的类似粉碎等提高药物溶解性的方法，我们首先进行了对比试验，试验过程中虽然溶出量有了一定的提高，但仍没有明显的改善。 

因此，本发明的目的是提高盐酸决奈达隆药物组合物根据盐酸决奈达隆的释药特点，制备成迅速释放的分散片，提高了盐酸决奈达隆的溶出度，因此包含提供包含盐酸决奈达隆的药物组合物，这种组合物具有优良的溶解稳定性，提高生物利用度。 

US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围为3-5)中加入了β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度，但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。 

WO9858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性pH值6-7中而不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。 

CN10152154A公开了一种含有微粒化的决奈达隆或其药学上可接受的盐，表面活性剂和作为助溶剂的亲水聚合物。 

经过大量的试验，我们在研究过程中发现，对盐酸决奈达隆采用固态分散体技术，通过加入表面活性剂，则能显著增加难溶性药物的溶解度，且更有效地降低了药物表面的接触角，提高药物的润湿性，从而增加药物的溶解度。 

发明内容

本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使盐酸决奈达隆制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。 

为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。 

本发明的所述的提供一种盐酸决奈达隆片新的制备工艺，是指盐酸决奈达隆采用固体分散技术，将盐酸决奈达隆分散于亲水性载体中，而有利于盐酸决奈达隆的溶出与吸收，由于载体材料提高了盐酸决奈达隆的润湿性，保证其高度分散性而促进药物溶出。