[发明专利]一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于原料药合成领域，具体为一种制备4-羟基吡略烷酮-2-乙酰胺的方法。

背景技术

4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗称奥拉西坦，英文名Oxiracetam，商品名脑复智，为脑代谢 改善药，属于γ氨基丁酸的环形衍生物。能促进脑内ATP及乙酰胆碱合成，具有抗物理因素， 化学因素所致的脑功能损伤及促进脑内代谢作用。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可 以增强记忆，提高学习能力。

4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺于1977年，由意大利I.S.F.公司首次合成[US4118396]，1984年 上市。多年来，有大量关于它的制备方法报道出现。美国专利US48244861和US4868313中述 及了4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备方法，他们是以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物出发，通过羟 基保护、合环、脱保护基、氨化等化学反应过程制备目的产物。但该方法制备4-羟基吡咯烷 酮-2-乙酰胺具有成本高、工艺复杂及反应收率低等缺点，故不适于工业化生产。美国专利 US4686296和欧洲专利EP0223328A1中，提出以丁酸酯和甘氨酰胺盐酸盐为起始原料，一步 合成目的产物(收率35％)，但后处理过程中需要使用Amberlite型树脂分离，操作繁杂。日本 专利JP62026267中，提出以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目的产物4- 羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。但在该法中，反应时间长，后处理复杂且收率较低，因此也不适于 工业化的生产。

中国专利CN1948258和CN101121688中述及了4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备方法，他们 以双乙烯酮为起始原料，分别经由不同步骤得到目的产物，但两种方法中都存在反应步骤复 杂、反应总收率低的问题。中国专利CN1513836A中，提出以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原 料，经氢化、合环、取代及氨化得到目的产物，总收率47.6％。该方法中使用了具有爆炸危险 的叠氮化物，另外在氨化过程中，需要用到液氨并在高压条件下反应，操作难度较大。中国 专利CN101367757A，以4-卤-3-羟基丁酸酯为原料，在极性溶剂和碱性条件下反应得到目的产 物，收率24％。该方法仅由一步反应得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，反应步骤简单，但产品 副产物较多，反应后处理需要用到强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂对反应液进行处理，因此 后处理复杂从而导致收率较低。

发明内容

本发明的目的为针对以4-卤-3-羟基丁酸酯为原料合成4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺方法中副 产物较多、不易提纯的问题，提供一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，该方法在反应 过程中添加一种相转移剂，能明显提高目的产物4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的收率。

本发明反应路线如下：

2H₂NCH₂CONH₂·HCl+Na₂CO₃→2H₂NCH₂CONH₂+2NaCl+H₂O+CO₂

2CH₂ClCHOHCH₂COOCH₃+2H₂NCH₂CONH₂+Na₂CO₃

本发明的技术方案为：

一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，包括以下步骤：

(1)、氮气保护下，向装有搅拌装置的反应器中依次加入甘胺酰胺盐酸盐、溶剂和碱， 其配比为摩尔比甘胺酰胺盐酸盐∶碱＝1∶1～2.6，溶剂量为甘胺酰胺盐酸盐质量的3～6倍， 再加入甘氨酰胺盐酸盐质量的0.5％～10％相转移剂，然后室温下反应0.5h；

(2)、在0.5～3h内向上面反应液中滴加同甘胺酰胺盐酸盐等摩尔量的3-羟基-4-氯丁酸衍 生物，然后然后升温至回流反应1～70h，最后经重结晶，过滤，洗涤，烘干得到产品4-羟基 吡咯烷酮-2-乙酰胺。