[发明专利]索法酮的晶型Ⅸ及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型IX及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。 

背景技术

索法酮(sofalcone)，化学名为[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。 

化学结构： 

分子式：C₂₇H₃₀O₆

分子量：450.5 

索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特点。 

该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953和文献U.S.4085135，中国专利CN1733682A，CN101434533A中记载了索法酮的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡，慢性胃炎药物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。 

索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。 

发明内容

本发明的一个目的是提供索法酮晶型IX。 

本发明的另一个目的是提供索法酮晶型IX的制备方法。 

本发明还有一个目的是提供索法酮晶型IX作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方面的应用。 

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。 

本发明的索法酮具有下述结构式： 

索法酮晶型IX具有以下特征： 

用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。 

索法酮晶型IX，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰： 

3469cm^-1、2938cm^-1、2814cm^-1、1768cm^-1、1712cm^-1、1451cm^-1、1418cm^-1、1239cm^-1、1115cm^-1、798cm^-1。 

用于制备索法酮晶型IX的索法酮，可由两种合成方法方便制得。一种为文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953中报道的方法，反应路线如下： 

还有一种是本发明人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下： 

合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱(¹H-NMR)、核磁共振碳谱(¹³C-NMR)确证其化学结构(见附图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为Cambridge Isotope Laboratories公司的DMSO-d6。高效 液相色谱(HPLC)测得的最大单一杂质为0.235％。 

但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单一杂质仍不低于0.2％。 

索法酮的晶型IX是在环己烷-丙酮的混合液中结晶得到。混合液的使用量为索法酮质量的5～15倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选8～13倍。