[发明专利]具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑制基质金属蛋白酶作用的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法和应用，属 于药物化学技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是造成人类死亡的主要疾病之一，寻找高效低毒的选择性高的抗癌药物已迫在 眉睫。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一类活性依赖于锌离子的肽链 内切酶，其主要的生理功能是降解和重建细胞外基质，已被证明在肿瘤生长、侵袭、转移和 癌组织血管生长中发挥着关键的作用。目前已发现了28种哺乳动物的MMP亚型，如此分类众 多的MMPs家族成员，且因MMPs的高表达参与了人体众多生理过程，因此抑制所有MMPs家 族成员显然是不合适的。人们由此意识到开发特异性MMPs抑制剂的重要性。目前对MMP抑 制剂的研究集中在设计并合成对某一MMPs家族成员选择性高的特异性抑制剂，从而降低毒 副作用，提高作用选择性。

已经证实MMP-2(明胶酶A)与侵袭性肿瘤的恶性表型以及癌症患者的不良预后密切相 关，它参与了肿瘤细胞对基底膜、基质的侵袭以及癌细胞的转移。正常组织中不表达MMP-2， 而肿瘤组织中却广泛高表达[参见Skiles，J.W.；Gonnella，N.C.；Jeng，A.Y.Curr.Med.Chem. 2004，11，2911-77.Ramnath，N.；Creaven，P.J.Curr.Oncol.Rep.2004，6，96-102.]。MMP-2已成 为肿瘤研究和开发抗肿瘤药物的有吸引力的靶点，以该靶点设计并寻找特异性且选择性高的 抑制剂，是当前抗肿瘤血管生成药物中很有发展前景的一类。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉酮类衍生物，该类化 合物可作为特异性MMP-2抑制剂，进而有可能成为治疗指数较高的可用于临床的药物。

本发明的另一目的是提供该类衍生物的制备方法和应用。

本发明采取的技术方案为：

具有基质金属蛋白酶抑制活性的喹喔啉酮类衍生物，它具有如下通式(I)的结构：

其中：(1)R₁，R₂，R₃和R₄相同或不同，各自独立地为氢、C_1～8直链或支链烷基、C_2-8直链或 支链烯基、C_2-8直链或支链炔基、杂烷基、C_3-12环烷基、如下取代基，且至少一个为如下取 代基：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C_1～8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C_1～8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、 巯基、C_1～8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C_1～8烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C_1～8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C_1～8烷基羰基、芳基羰 基、杂芳基羰基、C_1～8烷氧基或C_1～8卤代烷基。

(2)R₅为药学上可以接受的无机酸或有机酸，优选盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、 磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1，2，3- 丙三酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、2-羟基苯甲酸、 4-氨基-2-羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马 来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。

(3)R₆为C₁-C₈直链或支链烷基羰基、含取代基的芳基羰基、含取代基的杂芳基羰基、具 有明确生物活性的天然羧酸的酰基、含取代基的脂肪族亚酰基、含取代基的芳香族亚酰基、 C_1～8烷基取代的磺酰基、含取代基的芳基磺酰基、杂芳基取代的磺酰基。