[发明专利]瑞格列奈的缓释制剂

说明书

技术领域：本发明涉及瑞格列奈的缓释制剂及其制备方法。

背景技术：瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，它通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性K⁺通道关闭，抑制K⁺从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca²⁺通道，使细胞外Ca²⁺进入细胞内，促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病者的糖合血红蛋白和血糖水平，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。口服给药后，瑞格列奈可通过胃肠道快速完全的吸收，平均生物利用度为56％，进入血液循环后98％与血浆白蛋白结合，起效快，约1小时后达峰值浓度，半衰期1小时左右，约经4小时基本代谢清除。瑞格列奈在临床上用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的II型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。对于已用其它口服降糖药物治疗而效果不佳的II型糖尿病患者，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供了一种新的手段。目前，市售剂型只有瑞格列奈片，每天服用3次，因而给患者尤其是长期用药的患者带来诸多不便，且易造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。

发明内容：本发明是研制一种瑞格列奈的缓释制剂，主要是解决难溶性药物瑞格列奈缓释的问题，从而达到进一步提高疗效的目的。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将瑞格列奈制成缓释剂型，从而延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，不仅克服了多次给药造成的药物浓度在体内波动性大的缺点，也为患者服药带来方便，提高了患者的顺应性，也进一步提高了疗效。由于瑞格列奈在水中的溶解度仅为0.005mg/mL，亦可先将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇等制备瑞格列奈固体分散体，采用β-CD、HP-β-CD制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为1∶1～20，以提高原料药的溶解性，再将所制备的分散体或包合物与上述缓释材料及其余辅料混合制备其缓释制剂。

瑞格列奈的缓释制剂，该制剂的主药成分是瑞格列奈，瑞格列奈∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为0.1∶0.2-8。

其中加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、Polyox或其中任意的组合；蜡脂类骨架材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂或其中任意的组合。

瑞格列奈的缓释制剂，其特征在于，瑞格列奈∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、Polyox、丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为0.1∶0.2～8。其中，优选的骨架材料为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、海藻酸钠、十八醇、Polyox、丙烯酸树脂，优选的瑞格列奈与骨架材料比例为0.1∶0.3～4。

该制剂还可以加入甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁或其中任意的组合，以及按常规加入粘合剂、润湿剂及润滑剂。

此外，瑞格列奈可先采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇等为载体制备瑞格列奈固体分散体，采用β-CD、HP-β-CD为载体制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为1∶1～20。其中，优选的载体为PVP，优选的瑞格列奈和PVP的比例为1∶3～15。制得固体分散体或者包合物后再加入骨架材料制得瑞格列奈的缓释制剂。

瑞格列奈的缓释制剂可以是口服缓释、控释片剂，包括骨架片、胃内滞留片、膜控释片、渗透泵片；该制剂可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型小丸、骨架型小片、膜控释小片或膜控释小丸。

本发明还提供了一种瑞格列奈的缓释制剂的制备方法，将瑞格列奈∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以0.1∶0.2-8混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣，并且打孔。

附图说明：

图1为实施例1瑞格列奈缓释片溶出曲线

图2为实施例2瑞格列奈胃漂浮片释放曲线