[发明专利]一种马来酸依那普利片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利片及其制备方法。

背景技术

马来酸依那普利(Enalapril maleate)，化学名称为N-[(S)-1-(乙养羰基)-3-苯丙 基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，分子式为C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄，分子量492.52，CAS 登录号为76095-16-4。1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市。

依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，与第一代ACEI中的卡托普利 不同的是，依那普利不含巯基(-SH)，降低了第一代卡托普利的副作用，如异常咳嗽、 皮疹、蛋白尿和嗜中性白细胞减少等。同时，依那普利是前提药物，在体内被肝脏酶水解 为依那普利拉(Enalaprilate)而发挥作用，能与转化酶持久结合而发挥作用，能与转化酶 持久结合而发挥抑制转化酶的作用。其作用较卡托普利强10倍，能降低总外周血压阻力， 增加渗血流量，降压作用强且持久。口服依那普利拉的生物利用度很低，临床使用制剂以 口服马来酸依那普利片剂为主。

所有的ACEI类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。 固态下，依那普利很稳定。但在溶液中随pH的递增降解产物分别为依那普利双酮(pH＜ 5)和依那普利拉(pH≥5)。同时，依那普利还具有一定的光降解性，当暴露于日光下15 天时，马来酸依那普利干燥粉末的光降解性明显，3.3％的依那普利发生了分解。

马来酸依那普利纯品无论是在干燥的还是不同湿度条件下均对温度稳定，但与辅料 混合后就变得不稳定了，表现为含有依那普利的药品在贮存过程中会有明显的气体产生或 者释放出某种挥发性的物质，这种情况在普通贮存条件下会出现，并且在加速试验条件下 会更明显。由于气体的释放，可能使得包装材料膨胀起来。与依那普利不相容的辅料包括 硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和许多常用的崩解剂(淀粉、羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)，当制剂中含有这些辅料时均可加速依那普利的降解。

现阶段，各个厂家通常采用如下五种方法增加马来酸依那普利的稳定性：①采用化 学反应增加稳定性。加入碱性物质，可以将马来酸依那普利的羧基转化成羧酸盐阴离子， 能够将环化反应降到最小，从而抑制依那普利双酮的生成。②将依那普利与环糊精包合， 然后做成制剂。被环糊精包合的依那普利由于空间限制和分子间相互反应降低了其药物分 子的活动性，从而限制了固态下或者溶液中分子内亲核反应的可能性。③选择合适的晶型。 马来酸依那普利存在多晶型现象，有I型和II型之分，但是在片子中II型更不稳定。④使 用低湿度环境贮存生产中间品。⑤采用适宜的包装，如采用铝包装或在高密度聚乙烯瓶中 加入干燥剂来贮存马来酸依那普利片。上述五种方法虽在一定程度上增强了马来酸依那普 利片剂的稳定性，但也使得制备工艺更加复杂，增加了成本。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种稳定性高、原料简单、溶出迅 速的马来酸依那普利片。

本发明的另一目的是提供该片剂的制备工艺。

本发明的技术方案如下：

一种马来酸依那普利片，其特征在于该片剂主要由如下重量份的原辅料组成：

马来酸依那普利3～9份，填充剂40～60份、崩解剂0～35份、粘合剂0～2份、润滑剂 0.1～4份和助流剂0.1～3份。

其中，

所述的填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉或预胶化淀粉中的一 种或多种。

所述的崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉纳、交联羧甲基纤维素纳、低取代-羟丙 纤维素、吐温-80、十二烷基硫酸钠、交联聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。

所述的粘合剂选自羟乙丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、淀粉中的一 种或多种。

所述的润滑剂和助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或 微粉硅胶中的一种或多种。

本发明提供的马来酸依那普利片优选主要由如下重量份的原辅料组成：马来酸依那普 利3～9份，无水乳糖40～60份、微晶纤维素0～30份、淀粉0～2份、滑石粉2～4份和 硬脂酸镁0.1～2份。