[发明专利]银杏内酯B衍生物在制药中的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B的新应用，在解热镇痛及抗各种急慢性炎症，特别是胶原组织病变引起的炎症。

背景技术

10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B(结构式如式1所示)是一种银杏内酯B的衍生物，秦引林等在专利(公开号CN 1749257A)中报道了这种化合物的相关情况。

式I

银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因。虽然致炎因子种类繁多，但可归纳为以下几大类：(1).物理性因子：高热、低温、放射线及紫外线等。(2).化学性因子：包括外源性和内源性化学物质。(3).机械性因子：如切割、撞击、挤压等。(4).生物性因子：细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。(5).免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导致炎症：I型变态反应：如过敏性鼻炎、荨麻疹；II型变态反应：如抗基底膜性肾小球肾炎；III型变态反在：如免疫复合物性肾小球肾炎和IV型变态反应如结核、伤寒等等；此外还有某些自身免疫性疾病如淋巴性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。炎症依其病程经过分为两大类：急性炎症和慢性炎症。(1).急性炎症：持续时间短，常常仅几天，一般不超过一个月，炎症细胞浸润以中性粒细胞为主。(2).慢性炎症：持续时间较长，病变以增殖性变化为主，其炎症细胞浸润以淋巴细胞和单核细胞为主。

环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，两种同工酶在结构及分子水平上的调控各有特点。寻找选择性COX抑制剂的目的在于改进对非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的耐受性及提高对COX-2的选择性。非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有重要应用价值的解热镇痛抗炎药物，临床上广泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗。1971年，Vane和其同事发现，阿司匹林类NSAID是通过抑制环氧化酶(cyclo oxygenase，COX)，阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素，从而发挥解热镇痛抗炎作用。且NSAID所发生的不良反应如胃肠刺激和肝肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。70年代中期，人们注意到不同组织来源的环氧化酶，对阿司匹林类药物的反应不尽相同，提示不同组织中存在同工酶。并认为COX-1所催化的前列腺素的合成是不可调节的。但是又发现，在炎症时COX持续增加，说明在有些情况下，COX-2是可诱导产生的，如细胞因子可上调其水平，皮质激素可下调COX等。以上提示可能存在第二种环氧化酶同工酶。1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实了现称为COX-2的第二种同工酶。后来分子生物学研究表明，两种COX同工酶由不同的基因编码，COX-1被认为是“看家基因”所编码，COX-2被认为与炎症，有丝分裂和(或)特殊的信号转导有关。这个假设为COX理论提供了新的认识，并认为NSAID的抗炎解热镇痛作用与抑制COX-2的活性有关，而其抗血栓作用和主要副作用都是由于对COX-1活性的抑制。因此，COX-2的发现，引导人们去研制特异性COX-2抑制剂。

目前，尚未见关于10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在解热镇痛和治疗各种急慢性炎症疾病方面的应用。

发明内容

本发明提供了式1化合物的用途，特别是在解热镇痛及抗炎药物中的应用。

本发明提供的式1化合物采用体外筛选的方法，发现其具有抑制环氧化酶-2的活性，具有抗炎的作用。

本发明所指的急慢性炎症包括皮炎、脑炎、角膜炎、结膜炎、鼻炎、中耳炎、牙龈炎、咽炎、慢性支气管炎、扁桃体炎、慢性胃炎、肺炎、感染性心内膜炎、肝炎、肠炎、肾炎、阑尾炎、痢疾、前列腺炎、子宫内膜炎、宫颈炎、盆腔炎、甲沟炎、风湿病和慢性子宫颈炎等。

本发明所提供的疼痛症状主要是牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛和其它各种炎症引起的疼痛。

本发明通过化学刺激方法，发现式1化合物具有解热镇痛作用。