[发明专利]一种新的制备氯吡格雷及其盐的方法

权利要求书

1.一种制备氯吡格雷的新方法，该方法包括以下步骤：

(1)将结构式为(II)的邻氯苯甘氨酸外消旋体加入到溶剂中，然后加入D-樟脑磺酸，加热溶解过滤，冰浴下冷却结晶，母液浓缩再度结晶，过滤后再用碱处理得到结构式为(III)的化合物(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸，同时回收D-樟脑磺酸。母液浓缩至干，消旋化后重新投入反应。

(2)将结构式为(III)的化合物(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸与结构式(VII)为的化合物在溶剂中进行加热，碱性化合物为缚酸剂反应。反应结束后再用盐酸处理并重结晶制得结构式(IV)化合物(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐。化合物(VII)中X＝OTs，I，Br。

(3)将(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐加入到甲醇中溶解，冰浴下加入二氯亚砜，然后升温至25-60℃进行反应，反应结束浓缩结晶制得(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)化合物。

(4)将(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)与甲醛溶液或者是多聚甲醛在溶剂中加热至35-75℃进行反应制得产物(S)-氯吡格雷碱(VI)。

(5)将(S)-氯吡格雷碱(VI)在合适的溶剂中与硫酸成盐，得到硫酸氢氯吡格雷(I)。

2.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤a中所选溶剂为水，丙酮或甲醇一种或多种，优选水，邻氯苯甘氨酸和D-樟脑磺酸的摩尔比为1∶1.2，所用碱为碳酸钠或碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤b中所用碱为碳酸氢钠，碳酸钠，磷酸二氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氨水，三乙胺，DBU，吡啶。优选为碳酸氢钠。

4.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤b中所用溶剂为乙腈，乙醇，DMF，二氯甲烷，优选为乙腈，溶剂与式(IV)重量比为4-10∶1，反应加热温度为60-85℃。

5.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤b中所用化合物(VII)为2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，2-(2-溴乙基)噻吩或2-(2-碘乙基)噻吩。

6.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤b中产物重结晶溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中的一种或多种，优选为乙酸乙酯和乙醚。

7.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤c中(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1∶1-1∶3，反应温度为15-60℃，优选为30-35℃。

8.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：

步骤d中所用甲醛或多聚甲醛浓度为30％-40％，所用溶剂为水，冰乙酸，甲酸。

9.根据权利要求1所述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法其特征在于：

步骤e中所用溶剂为酮类，酯类，优选为丙酮。温度控制在5-45℃，优选为10-15℃。