[发明专利]苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的新的苯甲酰胺基羧酸类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10％。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)在糖尿病患者中占90％左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。

蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase，PTP)1B是治疗2型糖尿病的新靶点。抑制PTP 1B不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性，能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTP 1B对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势(Zhang Sand Zhang Z-Y，Drug Discov.Today，2007，12，373)。

小分子PTP 1B抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于PTP 1B酶结合腔的正电性及结构保守性特征，体内降糖作用及选择性的实现成为制约PTP 1B抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。Wyeth公司研制的多芳环-单羧酸类抑制剂Ertiprotafib进入了临床试验，虽然由于肝毒性而终止，但却证明合理有效的分子设计是获得安全高效的新型PTP 1B抑制剂，进而研发抗2型糖尿病创新药物的可行途径(Liu G，Curr.Med.Chem.，2003，10，1407)。

本发明旨在设计合成具有抗糖尿病作用的新型PTP 1B抑制剂。根据已知PTP 1B抑制剂与酶的相互作用模式，总结出抑制剂的药效团应至少包括两个芳基和一个羧基。据此，采用药效团与骨架迁越相结合的设计策略，构建虚拟化合物库，经AutoDock程序虚拟筛选，从虚拟数据库中优选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价其活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示的新型苯甲酰胺基羧酸类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯甲酰胺基羧酸类化合物及其类似物的方法。

本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP 1B)中的用途，以及治疗与PTP 1B有关的疾病中的用途。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明是涉及具有通式I的新型苯甲酰胺基羧酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，

其中，Ar1、Ar2独立的选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的苯并噻唑基；

M1、M2、X及Y独立地选自亚甲基-CH2-或饱和共价键；当M1、M2均为饱和共价键时，Ar1与Ar2彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；

R1选自取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-R(n＝0～4)，R选自C1-6的烷基或烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6烷硫基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；R1及与之相连的碳原子亦可与相邻的N原子构成五元、六元杂环，或构成与苯环稠和的五元、六元杂环；

R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基；

上述取代基选自羟基，氨基，卤素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷硫基，含有1～3个杂原子的五元、六元或七元环烷基，羧基，苯基，苯氧基，苯胺基，硝基，氰基，亚甲二氧基。

优选的Ar1，Ar2为取代的苯基或取代的萘基；

优选的M2及X为亚甲基-CH2-；

优选的M1及Y为饱和共价键；

优选的R1为取代的苯基、取代的吲哚基、取代的萘基；

优选的R2、R3为氢或甲基。

优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：