[发明专利]具有抗肿瘤活性的4（3H）喹唑啉酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一些用于治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤的4(3H)喹唑啉酮衍生物及其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。 

背景技术

2000年全球癌症新发病人数超过1000万，死亡620万，现患人数超过2200万；WHO 2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了22％，今后20年还将上升约50％。2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数3000万；癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。 

如Chem.Rev.2003，103，893-930和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2006，16，686-690中描述的，4(3H)-唑啉酮衍生物显示对中枢神经系统具有调节作用，如强心剂、抗组胺剂及多种用于心血管的药理活性。它还有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抑制血小板聚集等药理作用。 

4(3H)-喹唑啉酮衍生物具有抗肿瘤的活性在文献中除了作为抗代谢药，如胸苷酸合成酶(thymidylate synthase)抑制剂和二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)抑制剂外仅有少量报道。4(3H)-喹唑啉酮衍生物作为抗代谢药，已经上市的药物有Methotrexate(MTX)， 

Trimetrexate(TMTX)，Raltitrexed(RTX)，Pemetrexed等。在J.Med.Chem.2002，45，3692-3702和J.Med.Chem.2000，43，191O-1926中也有4(3H)-喹唑啉酮衍生物通过抑制胸苷酸合成酶来达到抗肿瘤的效果的报道。 

细胞通过信号传导通路将来自细胞外各种刺激传导入细胞核内，调节基因的表达，从而使细胞产生增殖、分化、凋亡等生命活动。MAP kinase(mitogen activated protein kinase)传导通路是细胞完成各种生命活动最基本的信号系统之一。其基本组成是一个三级激酶级联反应，包括MKKKs(mitogen activated protein kinase kinase kinases)，MKKs(mitogenactivated protein kinase kinases)，和MAPKs。Ras/Raf/MEK/ERK通路是其中最基本、研究最多的信号通路。这一传导通路主要与控制细胞生长有关，包括对细胞增殖、转化、分化及凋亡的调控。在Nature Letters，2007，864-868中报道，来自美国哥伦比亚大学的研究人员以RAS突变致癌的癌细胞为材料，通过联合致死筛选(synthetic lethal screening)的方法，在2万4千个化合物中发现了一种被称为erastin的化合物。用这个小分子处理表达有致癌作用的RAS的细胞，导致细胞通过一个氧化性的、非凋亡的机制死亡。这个分子通过线粒体中依赖于电压的阴离子通道影响Ras/Raf/MEK/ERK通路而发挥作用。Erastin的典型结构如下： 

在Nature Reviews Cancer，2007，107中揭示的4(3H)-喹唑啉酮衍生物ispinesib是已经进入2期临床的具有高度选择性的KSP抑制剂。其结构如下： 

KSP是已鉴别出的有丝分裂驱动蛋白中的一种。有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体形成及功能所必需的酶，有丝分裂驱动蛋白的功能受到干扰将导致有丝分裂纺锤体的畸形或功能障碍，经常使细胞休止和细胞死亡。 

中国专利CN1886384A，CN1824656A，CN1413198A和Cancer Research 2004，64，3276-3280中也描述了ispinesib的类似物具有KSP抑制活性。 

在Nature Reviews Cancer，2002，2，657中报道，一种4(3H)-喹唑啉酮生物碱-halofuginone具有抗球虫的活性的同时具有潜在的抗肿瘤活性。Halofuginone氢溴酸盐抑制I型胶原的合成及基质金属蛋白酶2(MMP-2)的基因表达，得以抑制血管生成，肿瘤基质细胞的发展和肿瘤细胞的生长。这些影响似乎是由于halofuginone影响MMP-2的启动因子的活性。 

Halofuginone的结构如下：