[发明专利]一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿夫唑嗪(N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑 啉基)甲氨基]丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐)的化学合成方法，属于 药物合成领域。

背景技术

盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)是N-[3-(4-氨基-6，7-二甲 氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐的通用名 称，其结构式为

阿夫唑嗪是一种喹唑啉衍生物，属肾上腺素α₁-受体拮抗剂，能高 选择性地与前列腺、前列腺囊、近体侧尿道和膀胱底的α₁-受体竞争 性结合，拮抗α₁-受体介导的平滑肌收缩，能显著减轻良性前列腺增 生患者的排尿障碍，增加尿流量，有效改善患者的生活质量。阿夫唑 嗪由德国Beiezsdozf公司研发，1988年在法国首次上市，目前已广 泛用于治疗良性前列腺增生和高血压。

专利Ger.Pat.2904445、U.S.Pat.4315007、C.N.Pat.1616438A、 U.S.Pat.6313293B1、C.N.Pat.1935806A公开的盐酸阿夫唑嗪的主要 制备方法是以藜芦酸为原料，经硝化，还原，环合，氯化，氨解，得 中间体2-氯-4氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，然后与N-3-甲氨基丙基-2- 四氢呋喃甲酰胺缩合，最后与盐酸成盐得到产物。如下方法：

也有文献报道(Journal of Labelled compands and Radiopharmaceuticals，20(11)：1283-1286，1983)通过如下方法合成阿 夫唑嗪，其关键中间体6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4-二酮的合成中使用剧 毒的氰酸钾：

GB2231571A为了避免使用成本高、合成步骤复杂的2-氯-4氨基 -6，7-二甲氧基喹唑啉，采用如下方法合成，但起始原料不易获取，且 不稳定：

为了确保终产物的产率，阿夫唑嗪的合成大都涉及邻氨基苯甲酰 胺再与氰酸钠(或钾)的环化。这里氰酸钠(或钾)都是剧毒药品， 其使用和后处理都要格外小心，也会对环境造成影响。

发明内容

本发明的目的是为了解决传统盐酸阿夫唑嗪合成方法存在合成 步骤复杂、成本高、收率低、试剂毒性大等缺点，而提供一种制备制 备盐酸阿夫唑嗪的方法。

本发明的目的是通过以下方案来实现的：

本发明的一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法，合成路线如下：

其具体制备步骤如下：

1)、6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(II)的合成：

密闭条件下，将2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈、催化剂、无水二甲 基甲酰胺(DMF)、酸或碱、溶剂按摩尔比为1∶0.1～5∶2∶0.2～0.5∶ 10～20的比例，分别加入高压釜中，反应温度190℃以上，搅拌1～5 小时；反应结束后，放置冷却至室温用蒸馏水稀释，析出白色沉淀， 过滤，重结晶，得到白色晶体为6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮。

其中，第1)步所述的溶剂为以下的任意一种：DMF、苯、甲苯、 二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、二甲基亚砜(DMSO)。

第1)步所述的催化剂为以下的任意一种：氯化锌、三氧化铝、 氯化铜、氯化亚铜、甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、氯化汞、氯化 亚铜、四氯化钛、氯化锡。

第1)步所述的酸为以下的任意一种：HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、醋 酸、(CH₂)₃-SO₃H、第1)步所 述的碱为以下的任意一种：甲醇钠、乙醇钠、吡啶、氨水、NaOH、 KOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃。

2)、6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉(III)的合成：