[发明专利]一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体及其制剂

说明书

技术领域

本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为载体的聚维酮，属于医药领域。

背景技术

谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，外观为白色或淡黄色晶体粉末。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含量约为70-80％。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，包括：降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病。除此之外，近年的研究还发现谷维素可以缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。

谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致患者实际服用时需要大量的药物，带来副作用和经济损失。现有技术中，临床上应用的谷维素制剂是注射液，使用时需要在肌肉深部注射，使用不方便，同时肌肉注射容易结块，给病人带来较大痛苦。

在现有技术中，针对谷维素原料的增溶研究已经有所公开，如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。

已有的口服制剂，如200410012115.9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成分；200610012341.6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。

环木菠萝烯醇阿魏酸酯是谷维素中的主要成分之一。与谷维素原料相比较，环木菠萝烯醇阿魏酸酯单体溶解度更低，生物利用度更差。在现有技术中尚没有研究涉及改善环木菠萝烯醇阿魏酸酯的溶出和生物利用问题。将用于谷维素原料的增溶方案用于环木菠萝烯醇阿魏酸酯效果也是无法预料的。

发明内容

将难溶性药物做成固体分散体是解决溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选。现有技术中常用的固体分散体载体材料包括纤维素、微晶纤维素、β-环糊精、α-环糊精、聚乙二醇等多种。

在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了环木菠萝烯醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810114405.2中公开，此专利全文可作为本申请的参考。在获得环木菠萝烯醇阿魏酸酯后申请人发现上述这些载体材料用于制备环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体其溶出度提高的效果不令人满意。

申请人经大量实验研究，惊讶地发现，针对环木菠萝烯醇阿魏酸酯选用聚维酮作为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分散体稳定性好、生物利用度高。

基于上述发现，本发明提供了一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的环木菠萝烯醇阿魏酸酯固体分散体，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和作为固体分散体载体材料的聚维酮，本发明还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可接受辅料的药物制剂。同时，本发明还提供了上述药物相应的制备方法。

本发明中，所述的聚维酮能够分散环木菠萝烯醇阿魏酸酯使之溶解于水或者其它溶剂中，优选的聚维酮平均分子量为5000D-50000D，更优选聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或一种以上的混合物。

本发明中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯可以是从谷维素原料中纯化的，也可以是采用化工方法合成的。

在本发明中，聚维酮和环木菠萝烯醇阿魏酸酯的质量比为1∶100-100∶1，优选为2∶1-40∶1，最优选的为4∶1-20∶1。

本发明中，为了进一步改善环木菠萝烯醇阿魏酸酯的溶出度，可以加入协同剂，适合的协同剂可以是：

聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188；

维生素及其衍生物，优选维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；

卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；