[发明专利]一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的新用途，特别是涉及一类饱和胺类化合物(代号TA01) 在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用。

背景技术

成人骨髓是血细胞再生的场所，也是形成血管的内皮祖细胞，能分化为脂肪细胞、 软骨细胞及成骨细胞的间充质干细胞等，是干细胞或祖细胞的储存场所。早期的研究 显示，化疗康复的患者外周血中造血祖细胞增加，因此认识到造血干细胞和造血祖细 胞可从骨髓诱导出来，称之为“干细胞动员”，这些被动员的细胞可以聚集，也可以 再返回骨髓行使其造血功能。诱导入血的造血细胞可用于移植。新的干细胞的诱导分 离相关研究结果显示，造血干细胞的定量、定性研究及其潜在的作用和外周血造血干 细胞移植的疗效是目前研究的热点。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对外周血干细胞的诱导作用

多种因子均可通过不同的作用诱导外周血干细胞移出，提示在这条导致干细胞移 出的通路上具有多种调节机制。多种因子的协同和联合作用下，可以诱导一定性质和 (或)数量的干细胞移植。G-CSF是临床干细胞移植的主要诱导剂，其对外周血干细 胞的诱导作用比骨髓和脐带血干细胞强，而且使中性粒细胞和血小板恢复更快，需要 输注的血小板更少，淋巴细胞重建更快，相关的炎症发生率及病死率更低。与G-CSF 相比，应用化学方法诱导外周血干细胞移植(PBSC)后血细胞计数的恢复时间更长， 发热等并发症及需要输血的量更多。而且经化学方法摄取的外周血干细胞在进行同种 异体移植时已失去活性。PBSC的采集避免了骨髓采集的侵入性操作及常规麻醉相关的 风险。为适合移植的配对及HLA的配型，已可以清除其中的1～3种成分，而且可以 保证明其单倍同一性。基于G-CSF的干细胞移植耐受性好，尽管偶有脾破裂发生。大 部分供者可以完成足够移植干细胞的采集。虽然尚无明确成功移植的PBSC最低移植 量的阀值，但输注的CD34+细胞数低于2×106/kg可能与移植失败有关。较高的CD34+ 细胞剂量可能产生急性或慢性移植物抗宿主病的发生率增加的消极作用，却可能产生 整体患者生存率增加的积极作用。细胞亚型，尤其是T细胞及CD14+单核细胞，可影 响移植效果。PBSC质量和数量的变化均可明显影响移植的效果。

25％的患者，尤其是淋巴瘤患者、多发性骨髓、急性白血病以及10％-20％的正 常人，G-CSF对干细胞的动员作用较差，需要扩大清除成分的范围。此外，这种动员 无力还发生在广泛治疗的癌症患者、遗传缺陷如Fanconi贫血患者。新近的研究PBSC 动员及自身移植治疗恢复期再生障碍性贫血的结果显示，应用G-CSF收集PBSC只在 小部分患者中可行，在供者和患者中，G-CSF的动员作用存在很大的个体差异。扩大 同种异体移植的应用，尤其是接受配对移植物移植的重症患者、接受具有耐受原的器 官移植患者、非致命性遗传缺陷病患者，需要更大剂量的动员干细胞来克服HLA障碍 而获得持久的干细胞植入，促进白细胞活性恢复，减少移植物抗宿主病的发生。到目 前，造血干细胞移植已成为治疗白血病的主要手段之一。然而，昂贵的治疗费用使许 多白血病患者丧失了生的希望。我国每年新增白血病患者四五万人，加上历年累计的 患者，全国有近百万名白血病患者需要接受造血干细胞移植治疗，接受造血干细胞移 植通常需要花费30万元，这对于普通家庭来说无异于天文数字。目前临床上通过G-CSF 的作用使造血干/祖胞从骨髓进入外周血，采集与患者有一定血缘关系的人的造血干 细胞，这是人们通常的采集干细胞的做法。然而，通过此种方法采集造血干细胞进行 干细胞移植，其操作起来程序相当繁杂，为了达到移植所需要的量必须采用外科手术。 这是由于G-CSF是通过间接的作用实现造血干/祖细胞的动员的，首先诱使一种金属 蛋白酶的释放来干扰CXCR4/SDF-1的相互作用，从而导致干细胞的释放。干细胞供者 不得不进行4-6天的药物注射，而医院不同部门、人员之间的协调也都是必须的。

虽然G-CSF已成功应用，但要获得明显的临床突破还有大量的问题需要解决，特 别是干细胞剂量，不同患者的最适诱导及个体差异，需清除的成分，最佳动员时间及 移植成分控制等。

骨髓作为成人干细胞的贮存场所有助于组织修复，问题是动员药物是否可以动员 除HSC外的其它干细胞，是否有新的药物可特异的动员成人干细胞。