[发明专利]一种预充式重组人干扰素注射剂

说明书

技术领域

本发明属于干扰素制剂领域，具体涉及一种稳定的重组人干扰素注射剂。

背景技术

重组人干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用，是治疗急慢性病毒性肝炎的首选治疗药物。目前重组人干扰素的剂型中应用最广泛的为冻干粉针剂和小容量注射剂，其中注射剂使用起来较方便，但要求其处方能保护干扰素分子在水溶液状态下长期稳定，通常选用人血白蛋白作为干扰素的稳定剂。但是人血白蛋白有其自身的缺陷，作为血液制品，患者使用时有感染血液疾病的危险，而且出口门槛高。

目前，除了人血白蛋白外，羟乙基淀粉钠、氨基酸、琥珀酰明胶、明胶和二糖等也被用来作为干扰素液体剂型的稳定剂。

中国专利CN1222315C公开了一种由干扰素和氨基酸、pH4.0-7.0的缓冲体系制成的稳定的干扰素制剂，氨基酸可以是选自精氨酸或甘氨酸或精氨酸的盐酸盐，缓冲体系可以是磷酸盐缓冲体系或乙酸-乙酸盐缓冲体系，优选为乙酸-乙酸盐缓冲体系。但由于玻璃容器的表面吸附作用，制成的干扰素制剂因装入表面涂有化学惰性材料如经硅氧烷处理的注射器中，在玻璃小瓶中，会有较多的蛋白聚集。

中国专利CN1993139A公开了一种稳定的干扰素液体制剂，包含干扰素、缓冲液、氨基酸和抗氧化剂，干扰素为干扰素β-1a，氨基酸为可以是精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其盐。在该专利中，处方还可进一步包括表面活性剂，表面活性剂可以是选自吐温、Pluronic F-77、Pluronic F-87、Pluronic F-88、PluronicF-68，表面活性剂的用量为0.01mg/mL-10mg/mL，优选用量为0.5mg/mL，表面活性剂优选为Pluronic F68。

发明内容

为了解决干扰素注射剂装在玻璃小瓶中产生蛋白聚集而影响干扰素效价的问题，而又尽量减少辅料的种类及用量，本发明提供了一种由干扰素、缓冲体系、氨基酸和吐温-80制成的干扰素注射剂，其中吐温-80的量小于0.1mg/mL。

本发明研究人员发现，在干扰素注射剂中加入少量的吐温-80，可以很好地起到防止蛋白在玻璃小瓶中因表面吸附而产生的蛋白聚集现象。

本发明的具体处方组成为：

100-1000万IU/mL的干扰素；

pH为4.0-7.5范围内的缓冲体系；

5-45mg/mL的盐酸精氨酸或盐酸赖氨酸；

含量为大于等于0.005mg/mL而小于0.1mg/mL的吐温-80；

注射用水。

本发明中，干扰素为选自重组人干扰素α1b、α2a、α2b、重组人干扰素γ、重组人干扰素λ或重组人干扰素β中的任意一种或多种，优选为重组人干扰素α2b。

本发明中，所用的缓冲体系，可以是pH为7.0-7.5的磷酸盐缓冲体系，也可以是pH为4.5-5.5的乙酸-乙酸盐缓冲体系，还可以是诸如柠檬酸盐缓冲体系、琥珀酸盐缓冲体系、酒石酸盐缓冲体系、乳酸盐缓冲体系等，本发明中优选为pH为4.5-5.5的乙酸-乙酸盐缓冲体系(乙酸-三水合乙酸钠)。

本发明中，吐温-80的含量优选为0.01-0.08mg/mL，优选为0.05mg/mL。

本发明中，重组人干扰组注射剂可以是制成注射剂后直接装入玻璃小瓶中，玻璃瓶预装干扰素注射剂的量为0.1-1mL，优选为0.3mL或0.5mL；本发明干扰素注射剂也可制成成品后直接装入预充式注射器中，制成预充式干扰素注射剂，预充式干扰素注射器中干扰素注射液的预装量为0.1-1.0mL，优选为0.3mL或0.5mL。本发明中，预装入玻璃小瓶或预充式注射器中的干扰素注射液，其干扰素的量为1000万IU/mL。

本发明中，氨基酸优选为侧链带电荷的氨基酸，如可以是精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸中的任意一种或两种，这些氨基酸可以是其游离形式的氨基酸，也可以是其盐的形式，如盐酸盐。本发明中，氨基酸更优选为精氨酸或赖氨酸或其盐酸盐。当然，除了侧链带电荷的氨基酸，还可以是其它形式的氨基酸，如甘氨酸。本发明中，注射制剂氨基酸的量为5-45mg/mL。

本发明中，加入的吐温-80的量为大于等于0.005mg/mL而小于0.1mg/mL，优选为0.01-0.08mg/mL，更优选为0.05mg/mL。本发明中，装入玻璃小瓶或预充式注射器中的注射液体的量为0.1-1.0mL，优选为0.3mL或0.5mL，干扰素为1000万IU/mL，本发明中，优选的为将注射液装入预充式注射器中，制成预充式重组人干扰素注射剂，更便于给药，优选的给药方式为皮下注射给药。