[发明专利]一种棓丙酯预乳化浓缩液及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种乳化浓缩液及其制剂，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的棓丙酯预乳化浓缩液及其制剂以及制备方法和用途。

背景技术

棓丙酯(赤芍801)是我国科技人员20世纪70～80年代从中药赤芍中分离得到的抗血小板活性成分一没食子酸丙酯，2003年获得首家批准。棓丙酯目前广泛用于1.缺血性脑血管病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡；2.冠心病、心绞痛、高血压、心衰；3.肺心病；4.某些周围血管病(如血栓性静脉炎)的治疗，可以显著降低肾病综合征血脂水平，改善血液流变学指标，临床应用及研究表明其抗血栓作用不亚于阿司匹林。在国外，美国FDA早已批准其作为抗氧化剂使用。目前研究表明，棓丙酯除具有强抗氧化作用外，尚有抗自由基、抗炎、阻断脂氧酶活性、抗血小板聚集、刺激血小板颗粒释放、改变血小板膜组成等多种药理活性。长期临床应用表明该药不良反应很少，仅少数患者静脉滴注后有一过性心率减慢，或出现谷丙转氨酶轻度增高，但在停药后1周-半个月内可自行恢复。

棓丙酯是苯甲酸类药物，白色结晶性粉末，在水溶液中溶解度变化极大，在70-80℃热水中易溶解，在室温下15-25℃的水中微溶，在2-10℃冷水中极微溶解，在2～30℃醇类中易溶。国内最早开发上市的剂型为冻干粉针剂，现已发展多个规格。粉针剂在临用前溶解配制成溶液，由于溶解性不好，需要加热至60℃溶解，使用很不方便。后来采用外加溶剂，当室温低于15℃时，每瓶可用2ml丙二醇注射液溶解摇匀后使用，临用前在室温条件下溶解本品，以解决其临用时需加热溶解的麻烦，但丙二醇溶解后再用大量水溶液稀释时药物容易析出。为了克服粉针在室温条件下的溶解困难，后来开发上市了水针，虽然采用了丙二醇作为增溶剂，但长期放置仍易析晶，而结晶再溶解很困难。甚至大容量注射液放置过程也存在析晶现象，且本品易氧化，生产过程中需要惰性气体保护。同时，棓丙酯目前通过静脉滴注给药，每日一次，10～15天为一疗程，患者用药极不方便、痛苦度高、顺应性差。说明使用不便、不稳定和溶解性差是主要存在问题，因此有必要针对上述问题进行技术改进。

自乳化/自微乳化药物传递系统(self-emulsifying/self-microemulsifying drug delivery system，简称SEDDS/SMEDDS)是一种由药物、油溶液和乳化剂或表面活性剂组成的溶液，有时也包括潜溶剂(cosolvent)/助溶剂(cosolvent)/助表面活性剂(cosurfactant)。该体系口服后在胃液的水相里，由于胃蠕动和乳化剂的存在自发形成水包油型乳剂或微乳剂。SEDDS/SMEDDS属于热力学稳定体系，与乳剂相比，具有工艺简单、性质稳定、便于贮存等优点。此外，自乳化/自微乳化制剂给药方便，可以做成胶囊、片剂、微丸等多种给药形式，剂量准确且服用方便，适合大规模生产。该体系注射给药，具有增加药物稳定性、制备简单降低生产成本、可以耐受热压灭菌保证药品安全性、体积小方便运输、减少了药物对血管壁的刺激等优点。目前，国外已有产品成功面世，说明该系统转化成制剂具有产业可行性。因而，SEDDS/SMEDDS将为解决大量水溶性差的药物提供一个新的途径，尤其对那些在水中不稳定、生物利用度又低的药物意义更大，具有巨大的经济和社会效益。这为改善棓丙酯的溶解性、提高稳定性和应用方便性，提供了新思路。

虽然自(微)乳化系统有许多优点，然而目前成功上市的自(微)乳化制剂并不多，仅四个。自(微)乳化系统必须同时满足：增加药物溶解度，保证在长时间储存、运输和稀释过程药物不析出，整个系统澄清均匀透明，能短时间内形成乳剂、所成乳粒均匀、粒径细小，选用辅料毒性较低，符合剂量要求的情况下尽可能降低表面活性剂的用量等等。另外，药物往往对自(微)乳化系统产生明显影响，这就导致不同药物需要不同的辅料种类和比例组合，只有一些特殊的组合才能实现自(微)乳化，上市产品或文献报道的组合并不能实现其它药物的自乳化。这也是目前上市产品较少的主要原因。

发明内容

本发明目的在于提供一种棓丙酯预乳化浓缩液及其制剂；本发明另一个目的在于提供该浓缩液及其制剂的制备方法；本发明的目的还在于提供了该浓缩液及其制剂的用途。

本发明目的是通过如下技术方案实现：

本发明预乳化浓缩液的原料组成为：

棓丙酯      5-45重量份   油相    5-60重量份

表面活性剂  20-65重量份  潜溶剂  10-60重量份

本发明预乳化浓缩液的原料组成优选为：