[发明专利]双*酮甙化合物在抗氧化损伤及抑制细胞凋亡中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及夹氧杂蒽酮类化合物新的医药用途，尤其涉及双酮甙化合物在制备抗氧化应急损伤及抑制细胞凋亡药物中的用途，属于夹氧杂蒽酮类化合物的药理用途领域。

背景技术

神经系统退行性疾病是人类疾病死亡的一个重要原因。帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是最常见的神经系统退行性疾病之一，其病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失以及残存的神经元中出现路易小体和路易神经索，即中脑黑质致密部多巴胺神经元退行性变导致的多巴胺与乙酰胆碱平衡失调。主要的临床特征包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等，还可出现认知功能下降、情绪障碍等非运动症状。PD在60岁以上的人群中占1-2％，全球约有600万人口患有PD。近来的流行病学调查显示，帕金森病的发病率随着人口老龄化在逐年上升，预计在未来的二十年，PD患者的数量将增长一倍。目前，PD的发病机制尚未完全阐明，研究表明，PD与遗传因素、环境因素、兴奋性毒性与钙的细胞毒作用、线粒体功能障碍与氧化应激过度、免疫学异常、年龄老化、细胞凋亡、泛素蛋白酶体系统功能障碍、多聚ADP核糖聚合酶过度活化等诸多因素有关。

氧化应激是指由内源性的活性氧所致的细胞毒性损伤。许多中枢神经系统疾病都涉及到氧化应激损伤，如帕金森病、Alzheimer病和衰老等病灶周围都要产生大量的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)自由基。细胞内氧化系统与抗氧化系统失衡，导致ROS在细胞中累积是氧化应激的主要特征之一。身体的一些组织尤其是脑组织对氧化应激尤为敏感，因为：第一，脑组织虽然只占体重的2％，但却消耗总氧量的1/5并高频率地实现大量的ATP循环。据估计，细胞消耗的氧大约5％被还原成ROS，因此脑组织与其他耗氧较少的组织相比可能产生相对多的ROS；第二，脑组织富含多不饱和脂肪酸，后者对ROS损伤尤为易感；第三，兴奋性神经递质如谷氨酸的释放，在突触后神经元诱导级联反应，导致ROS的形成，这能导致神经系统局部损伤；第四，神经元是非再生细胞，ROS对脑组织产生的任何损伤将随着时间而蓄积。另有研究表明，在PD患者体内存在抗氧化系统的缺陷，如黑质还原型谷胱甘肽水平显著降低；而且，在多巴胺自身氧化、半醌形成及聚合过程中可产生自由基，线粒体电子传递链功能异常、泛素蛋白酶系统功能缺陷等也可使体内自由基产生增加。因此，氧化应激是PD发病的重要机制之一。

甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)是一种神经毒素，其分子结构与某些杀虫剂和除草剂相似，在体内转化为1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP⁺)以后，对大脑多巴胺能神经细胞具有选择性毒性，经大量研究证实可成功诱导帕金森氏动物模型。鱼藤酮是一种线粒体复合体I抑制剂，具有高度的亲脂性，极易穿透生物膜，且不依赖于多巴胺转运体进入胞浆内。Betarbet和Alam等在大鼠体内慢性系统注射鱼藤酮相继成功复现PD的行为和病理特征，被认为是研究帕金森病最好的模型之一，现已被广泛应用于建立PD的动物和细胞培养模型。过氧化氢(H₂O₂)是活性氧族(ROS)的主要成分之一，可以跨膜扩散进入细胞内，是一种比较常用的细胞氧化应激损伤诱导剂，广泛用于诱导细胞凋亡模型。大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞株具有多巴胺摄取系统，可以作为多巴胺能神经细胞模型用于MPP⁺神经毒性或H₂O₂诱导细胞氧化应激损伤的研究。

在PD和许多老年性退行性神经疾患中发现神经元和脑细胞以凋亡的形式发生死亡。研究表明，PD患者黑质中的多巴胺能神经元的凋亡数量明显增加，因此，凋亡可能是引起PD患者黑质中多巴胺能神经元死亡和丢失的直接原因。近年来的研究表明，多巴胺代谢过程中可产生H₂O₂，进而生成羟自由基和有毒的半醌，引起多巴胺能神经元凋亡。业已证实DA/Fe²⁺通过氧化应激导致多巴胺能神经元细胞凋亡。Maruyama等应用抗氧化剂雌二醇可阻止其细胞凋亡，进一步间接地证明了多巴胺能神经元凋亡与氧化应激有关。