[发明专利]阿戈美拉汀及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀(agomelatine)晶体及其制备 方法，以及阿戈美拉汀晶体作为活性成分在制备治疗抑郁症药物方面的应用。

背景技术

随着社会经济的发展，生活节奏的加快，人们的压力增加、情感冲击加大，造成抑郁 症发病率逐年增高。抑郁症(depression)是情感性精神障碍(mood disorders)的主要类 型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。主要表现为情绪低落，兴趣 减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾 病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。临床上对抑郁症的治疗主要依 靠西药，虽然有一定效果，但均有不同程度的副作用和依赖性。

阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国施维雅公司首个研制且是唯一的褪黑素1，2(MT1 MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。主要用于治疗抑 郁症的发作。其独特的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再 摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同：SSRI 和SNRI类抗抑郁药是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多 的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直 接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增 加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥 其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点表现在褪黑素受体方面。MT1 MT2受体密集分 布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡民节律。阿戈美拉汀是MT1 MT2 受体的激动剂。通过对MT1 MT2受体的激动作用，很好地改善了患者的睡眠质量，同时 提高了患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据 报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促 进了抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的临床研究已经证实：阿戈美拉汀有着理想 的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发、复燃率；安全性显著优 于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善了患者的睡眠质量， 提高了晨间觉醒状态。毫无疑问，阿戈美拉汀的问世为医生和患者在治疗抑郁症的选择 方面带来了新的选择途径。

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名称为：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基] 乙酰胺，其结构式如下：

对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道，例如在欧洲专利说明书EP0447285中描述了 阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途；中国专利CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合 成方法、新晶型及其药物组合物；申请号：200810174918.2中记载了阿戈美拉汀的新 晶形VI、它的制备方法和包含它的药物组合物；EP0447285；J.M.C，1994，37，3231-3239 记载了阿戈美拉汀的另外一种合成路线等等。

众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的 分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能， 由此其在固态时展示出纯度优良且重现性好的物理性能。本发明通过采用不同的制备方 法，获得了一种不同于现有文献报道的阿戈美拉汀新晶体，得到了X-射线粉末衍射光 谱，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种阿戈美拉汀晶体，其质量优良、重现性好，HPLC 归一法纯度可达99％以上。

本发明的另一个目的是提供了阿戈美拉汀晶体的制备方法。

本发明的再一个目的是提供了含有阿戈美拉汀晶体的药物组合物。

本发明还一个目的是提供了阿戈美拉汀晶体组合物在制备治疗抑郁症药物方面的 应用。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：