[发明专利]噻唑烷二酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗糖尿病药噻唑烷二酮类化合物，更具体地，涉及噻唑烷二酮类化合物的制备方法。

背景技术

噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)类药物是近年来发现的一类新型口服胰岛素增敏剂，是目前治疗II型糖尿病的理想药物之一。其包括一系列具有如式I所示的2，4-噻唑烷二酮结构的化合物，如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。

这些化合物具有不同的侧链取代基团Su，例如

等。当Su为式(a)时，式I化合物为罗格列酮；当Su为式(b)时，式I化合物为吡格列酮；而当Su为式(c)时，式I化合物为曲格列酮。

在合成上述噻唑烷二酮类化合物的过程中，一般均需经过如下将化合物II(中间体)还原成化合物I的步骤：

将化合物II还原成化合物I可通过多种方法实现。一个典型的方法是通过在各种介质中催化加氢实现。催化加氢工艺需要消耗较大量且昂贵的催化剂钯炭Pd。此外，高压催化加氢工艺受容器限制，且直接用到氢气源，存在一定的安全隐患。还有，在该工艺中，烯难反应彻底，因此反应时间很长(通常大于72小时)，导致生产效率低下。种种因素导致催化加氢工艺成本高，存在较大安全隐患。Cantello CC，Cawthorne MA，Cottam GP，et al.，[[(Heterocyclylamino)alkoxy]benzyl]-2，4-thiazolidinediones as antihyperglycemic agents，J.Med.Chem.1994，37，3977-3985和EP306228等对该工艺进行了描述。

鉴于上述典型的制备方法存在诸多缺点，国内外不少研究人员对这一步的还原方法做了很多研究。其中的一个较优的方法为在催化剂如钴盐的催化下通过硼氢化物(诸如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等)将化合物II还原而制备化合物I。

例如，Giles R.G.，Lewis N.J.，Quick et al.，Regiospecific Reduction of 5-Benzylidene-2，4-Thiazolidinediones and 4-Oxo-2-thiazolidinethiones using Lithium Borohydride in Pyridine and Tetrahydrofuran，Tetrahedron56(2000)4531-4537描述了由上述化合物II制备化合物I的工艺，其中将硼氢化锂溶于吡啶中并一起回流，可将化合物II转化为化合物I，但反应时间较长，反应需要24小时才结束。

国际申请公布第WO93/13095、WO04/007490和WO2006/026934号以及英国专利GB2405403和GB2413795也公开了由化合物II制备化合物I的类似方法。此外，在中国专利申请公布第CN1840526A号中也公开了类似的制备工艺。然而，以上文献或专利申请公开的制备方法的反应时间仍较长，反应一般至少需要12小时才能结束。发明人按照上述文献和专利申请中记载的方法进行试验，证实这类方法的确存在反应时间较长的明显缺陷，经反应监测，反应一般至少需要10小时以上才能完全完毕。此外，现有工艺还存在反应时间不稳定的情况，批次之间反应完全完毕的时间不稳定，可能会有数小时以上的差异，这对噻唑烷二酮类化合物的实际生产带来不便，例如不易控制生产和进行工作安排。

因此，在本领域中对于快速将式II化合物还原成式I化合物且所需的反应时间稳定的方法存在需求。

发明内容

本发明的一个目的是提供快速制备噻唑烷二酮类化合物的新方法，尤其是快速制备罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮的新方法。本发明至少提供了以下实施方式：

1.一种从式II化合物制备式I化合物的方法，包括在催化剂和还原剂XBH₄的存在下，在碱性水溶液中将式II化合物还原为式I化合物，

其中，

取代基Su选自

X选自Na、K和Li，

所述催化剂包含钴盐，

其改进之处在于在加入式II化合物之前，将所述催化剂与所述碱性水溶液预先混合。

2.实施方式1所述的方法，其中所述催化剂进一步包含络合剂。

3.实施方式2所述的方法，其中在所述钴盐与所述络合剂混合之后加入所述碱性水溶液。

4.实施方式3所述的方法，其中在所述钴盐与所述络合剂混合之后约0-10分钟加入所述碱性水溶液。