[发明专利]一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂

权利要求书

1.一种固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为在固体制剂中含量为20％以下，较佳的为5％以下，更佳的为1％以下的水不溶性或水难溶性碱性药物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非司酮、奋乃静、狄戈辛、伊潘立酮、帕潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔或利血平。

4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂为无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，

较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，

更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、醋酸或磷酸。

5.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂的用量为，能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量的1～1.5倍，更佳的为1～1.05倍。

6.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比为0.1～2.5，更佳的为0.5～1.5。

7.如权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液，且酸化剂中离子在该溶剂中可解离；所述的有机溶剂为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性优于水的药剂领域可接受的溶剂；

所述的有机溶剂较佳的为药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，更佳的为乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，最佳的为乙醇。

8.如权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～50％。

9.如权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于：在所述的将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与碱化剂和辅料均匀混合，进行湿法制粒；

其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量控制在能保证水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；

所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。

10.如权利要求9任一项所述的方法，其特征在于：所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0.05～5倍；所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的1～10倍。

11.如权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于：在制备所述的含药酸性液时，以水为溶剂时，升高含药酸性液温度至40～80℃；以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，升高含药酸性液温度至40～70℃；以乙醇为溶剂时，升高含药酸性液温度至30～50℃。

12.如权利要求1～11任一项所述的方法，其特征在于：所述的碱化剂为无机强碱、弱酸强碱盐、有机弱酸的共轭碱、或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸，

较佳的为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、醋酸钠、甘氨酸和丙氨酸中的一种或多种。