[发明专利]一类嘧啶类小分子化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种2，4，5-取代的嘧啶类小分子化合物，其制备方法及用途。具体地，本发明涉及通过多组分反应合成的一类新型取代的嘧啶类小分子化合物，具有抗肿瘤高活性，可作为抗肿瘤药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法和应用。

背景技术

嘧啶类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，例如抗疟疾，抗炎，抗肿瘤，抗结核，抗病毒等活性。肿瘤是严重危害人类生存健康而又难以克服的疾病，其危害程度与日俱增。目前，恶性肿瘤已成为中国城市居民第一杀手。世界各国都加紧了抗肿瘤药物的研究。相比，我国在这方面的创新药物研究较为落后。本发明研制新型的嘧啶类小分子化合物，通过深入的构效关系研究，开发出一类新的抗肿瘤药物。在专利WO2007104254 A1中，我们通过Suzuki偶联及缩合反应合成了新型嘧啶类化合物，发现了若干具有较好抗肿瘤活性的化合物。在进一步研究中发现，在嘧啶分子中引入吲哚及氮杂吲哚，其抗肿瘤活性大大提高，而且发现该类化合物具有抑制微管聚合作用。微管蛋白是已知的较为理想的抗肿瘤药物的靶点。且该嘧啶类化合物抑制细胞增殖活性与抑制微管聚合数据具有很好的相关性，证实该嘧啶类化合物具有明确的作用靶点即微管蛋白。

发明内容

本发明的目的之一提供了一类嘧啶类小分子化合物，该类化合物具有高活性的抗肿瘤作用，可研发成为制备简便、活性更高的用于抗肿瘤的药物。

本发明的又一目的是提供所述嘧啶类小分子化合物的制备方法，该方法包括以碘代色酮与吲哚硼酸及氮杂吲哚硼酸偶联，再和脒或胍类化合物缩合，得到本发明所述的嘧啶类小分子化合物。

本发明的再一目的是提供所述嘧啶类小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

根据本发明的技术方案，提供了一种具有以下通式A所示结构的嘧啶类小分子化合物：

其中，R₁为氢、卤素、未取代或卤素取代的C₁-C₆烷基、未取代或卤素取代的C₁-C₆烷氧基、或者硝基；

X为羟基；未取代的氨基；或者由选自芳基、杂芳基或芳基C₁-C₆烷基的取代基取代的氨基；

R₂为氢或者C₁-C₆烷基；

R₃为氢、C₁-C₆烷基、未取代的氨基、或者芳基取代的或C₁-C₆烷基取代的氨基；

Z为碳或者氮；

表示单键或双键；

所述的芳基为未取代的苯基或者由取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基和C₁-C₄卤代烷基中的一种或多种；

所述的杂芳基为包含1-3个选自N、S和O中的杂原子的5～7元杂芳基；

所述卤素选自氟、氯、溴和碘之中。

本发明所述的通式A所示结构的嘧啶类化合物优选为：

R₁为氢、卤素、未取代或卤素取代的C₁-C₄烷基、未取代或卤素取代的C₁-C₄烷氧基、或者硝基；

X为羟基；未取代的氨基；或者由选自未取代的苯基、取代基取代的苯基、包含1-3个N原子的5～6元杂芳基、或苯基C₁-C₄烷基中的取代基取代的氨基，所述的取代基为选自氰基、卤素基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷基中的一种或多种；

R₂为氢或者C₁-C₄烷基；

R₃为氢、C₁-C₄烷基、未取代的氨基、或者苯基取代的或C₁-C₄烷基取代的氨基；

Z为碳或者氮；

所述卤素为氟、氯或溴。