[发明专利]高纯度荧光素钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度荧光素钠制备方法。

背景技术

荧光素钠(Fluorescein sodium)即9-(邻羧基苯基)-6-羟基-3H-吨-3-酮二 钠盐，分子结构式如下：

荧光素钠为一眼底造影的诊断用药，对正常角膜等上皮不能染色，但能对 损伤的角膜上皮染成绿色，从而可显示出角膜损伤、溃疡等病变。

荧光素钠一般是从间苯二酚和苯酐热缩合，成盐而得，含有大量的杂质，主 要有未反应的间苯二酚以及酚酞及丫啶黄。以此制备成的注射液颜色很深、不透 明，临床副作用较大。因此，高纯度的荧光素钠的制备是很有必要。

传统的荧光素提纯方法是用荧光素溶于碱液中，用活性炭吸附杂质，再酸化 析出荧光素，然后重复多次碱溶、酸化、过滤洗涤的过程，该工艺虽然可得到符 合药典要求的产物，但是用HPLC或薄层分析即可发现，仍然有一些极性比较强的 杂质未被除去，这些杂质在碱性条件下易溶于水，此时活性炭对其吸附性明显降 低，而在酸性条件下，这些杂质又很容易和荧光素共沉淀，且经过多次酸碱处理 后，最终产物得率低，损失大。

欧洲专利WO200807374A2(下称现有技术1)中公开了一种高纯度荧光素的制 备方法，其以市售商品纯的荧光素为原料，以醋酸酐为乙酰化试剂，回流搅拌反 应时间需3-5小时，反应后经冷却析晶得乙酰化荧光素，乙酰化荧光素再经碱化、 酸化后得到高纯度的荧光素，该合成工艺中，乙酰化反应时间长，所得乙酰化荧 光素的收率也较低，为75％-85％，所得乙酰化荧光素颜色较深，为淡黄色。

高乾善等(高乾善，高光杰，等.高纯度荧光素钠的制备工艺研究.山东科 学[J].1999，22(2)：43-45)(下称现有技术2)公开了一种高纯度荧光素钠的精制 方法。该方法是以乙酰氯对荧光素钠进行乙酰化，以DMF为催化剂。中间体乙酰 化物以乙酸乙酯一次重结晶。由于乙酰氯为强腐蚀性试剂并具有较强的毒性，能 破坏绝大多数的金属、不锈钢、橡胶、木材等材料，对动物及人体皮肤也有致命 的腐蚀及伤害作用，用乙酰氯为乙酰化剂，合成反应过程中对设备要求及其严格， 且在乙酰化过程中，加入了DMF为催化剂，而DMF沸点较高，较易残留。乙酰化 后需过滤，蒸馏等步骤。乙酰化物以乙酸乙酯与DMF混合液重结晶后，乙酰化物 的颜色为米黄色。文中未提到荧光素钠制成水溶液的颜色、澄明度问题。再有， 催化剂DMF具有一定毒性，增加反应物与毒性试剂的接触机会，对制成药用荧光 素纳的安全性更难控制，虽然可以在反应过程中将其除去，但无疑增加了生产成 本。固采用该方法操作较复杂、药用级成品的质量不能保证。

高乾善等(高乾善，李福伟，吕瑞敏.荧光素及荧光素二钠盐的纯化工艺研 究.山东化工[J].2008(37)：1-2)(下称现有技术3)中公开了一种荧光素及荧 光素二钠的纯化工艺，该工艺是以荧光素钠为原料，以冰醋酸为乙酰化试剂，在 一定催化剂的作用下，经催化乙酰化后得到乙酰化荧光素，再经碱化、酸化处理 后得到荧光素，该方法中，也存在原料与催化剂作用，因催化剂对人体有一定毒 性，对制成药用级荧光素及荧光素二钠时，需要增加对催化剂的除杂工艺，无论 在反应还是纯化工程中，都增加了制备成本，在质量检测时也需增加对催化剂的 限量检测项。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种新的高纯度荧 光素纳的制备方法。