[发明专利]1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及1，4-取代酞嗪类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防肿瘤和其它增生性疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病，人类在恶性肿瘤的治疗过程中经历了漫长的历史变迁。从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。靶向药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，标志着癌症治疗的新时代已经到来。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)作为抗癌药物的一个新的靶点，逐渐引起科研人员的关注，成为靶向治疗药物的热点靶点之一。PARP-1是PARP的主要异构体，是一种高度保守、富含核染色质的细胞核酶，可致某些肿瘤细胞DNA修复障碍，促进肿瘤细胞凋亡，是治疗肿瘤的潜在方法，特别是对于BRCA1或BRCA2基突变患者。

Olaparib(BSI-201)为一种新型的口服PARP抑制剂，由BIPAR公司研发的抗癌新药，该药目前处于II期临床研究阶段。该药物通过抑制PARP-1发挥作用。

本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列1，4-取代酞嗪类化合物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

Ar₁为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₁任选1-3个相同或不同的R₁取代；

Ar₂为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₂任选1-3个相同或不同的R₂取代；

R₁为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、取代杂环基；

R₂为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、取代杂环基；

R₃为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳基、取代杂环基；且所述R₃任选1-3个相同或不同的以上基团；

n为1-4之间的整数。

本发明优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

Ar₁为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₁任选1-3个相同或不同的R₁取代；

Ar₂为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar₂任选1-3个相同或不同的R₂取代；