[发明专利]β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯的衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及新的β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯的衍生物及其制备方法，涉及合成所述β-胺甲基环戊醇及其酯的衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述β-胺甲基环戊醇及其酯的衍生物的应用。

背景技术：

环戊酮Mannich碱类化合物是在研究总结含有α，β-不饱和羰基结构的天然萜类化合物的构效关系基础上简化结构设计而成的，前期研究发现此类化合物具有抗炎、抗癌等作用(Chen HT，Ji HH，Wong LK，et al.Synthesis and anti-cancer activity of 2-alkylaminomethyl-5-(E)-alkylidene cyclopen tanone hydrochlorides.Bioorg & Med Chem，1994，2(10)：1091-1097.)，能显著抑制炎症部位PGE₂的合成，对胃黏膜中PEG₂的合成无抑制，有效剂量下对胃黏膜无损伤，部分化合物还具有胃保护作用(董金华，徐莉英，秦华，等.2-(E)-苯亚甲基-5-(N-取代胺甲基)环戊酮的合成及抗炎活性.药学学报，1998，33(5)：344～349；董金华，徐莉英，秦华，等.2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-5-(N-取代胺甲基)环戊酮的合成及抗炎活性研究.药学学报，1998，33(7)：548～552)。不仅克服了非甾体抗炎药物常见的胃肠道副作用，而且具有不同于现有非甾体抗炎药物的新颖结构。

研究发现环戊酮Mannich碱结构中的α，β-不饱和羰基结构既是活性基团，也降低这类化合物水溶液的稳定性。本项研究尝试从前药角度对该类化合物的酮羰基进行修饰和改造，拟将α，β-不饱和羰基还原为醇羟基，希望能在改善体外稳定性的同时，在体内经酶或非酶作用再代谢成环戊酮Mannich碱，发挥原有的抗炎作用。因此设计合成一系列β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯类化合物，希望能在改善稳定性的同时，提高抗炎活性，创制结构新颖的抗炎新药。

发明内容：

本发明的目的在于设计合成一系列结构新颖的β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯类化合物，对此类化合物的抗炎活性、构效关系进行探讨，寻找稳定性好、活性高的β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯类抗炎新药。并提供易于实现的制备方法。

本发明提供β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯类衍生物结构如下式IV：

其中，R代表H或C1-C10酰基；R¹代表C1-C20的直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基或取代芳基；NR²R³为R²＝R³，C1-C5的二烷基胺基、C1-C20的脂环胺基或取代的脂环胺基、R²为H，R³为C1-C20的芳基或取代芳基。

优选地，本发明提供有式IV的β-胺甲基环戊醇及环戊醇酯类衍生物，其中，R代表H或C1-C5酰基；R¹代表C1-C10的直链、支链烷基或环烷基；苯基或苯基任选地带有一个或几个C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C10酰基、羟基、氯、溴、氟取代基；NR²R³为R²＝R³，C1-C3的二烷基胺基；哌嗪基或2，3，4，5，6位取代基的哌嗪基，其中取代基为C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C10酰基，C1-C10酰胺基；哌啶基或2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌啶基其中取代基为C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C10酰基，C1-C10酰胺基；吗啉基或2，3，5，6，位任选地带有一个或几个取代基的吗啉基，其中取代基为C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C10酰基，C1-C10酰胺基；四氢吡咯基或2，3，4，5位任选地带有一个或几个取代基的四氢吡咯基其中取代基为C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C6-C10芳基，C1-C5酯基，C1-C10酰基，C1-C10酰胺基；R²为H，R³为苯基或苯基任选地带有一个或几个C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C10酰基、羟基、氯、溴、氟取代基。