[发明专利]增加低载药量药物直接压片含量均匀度的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及提高低载药量药物直接压片含量均匀度的方法。

背景技术

片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片等几种方法。当前，我国的片剂生产仍以湿法制粒压片应用最为广泛。湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。所制成的颗粒可能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。但是相对于传统的湿法制粒压片，粉末直接压片技术在国内外医药企业中的应用正在渐渐受到关注。

粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度，工艺使用度高以及工业自动化程度高等，正越来越多地被各国的医药企业所采用。有关资料显示，在国外约有40％的片剂品种已采用这种工艺生产。

但是直接压片法也有其缺点，只适用于高载药量的药物。通常适用于载药量约为10～15％的品种，载药量可根据情况适当放宽至5～40％。超过此范围，如载药量太低，主药就不易分散均匀；如载药量太高，又会因为主药的低可压性和低流动性等缺点导致不能正常直接压片。

但在制药工业中，有许多药物的剂量都很低，如糖尿病药瑞格列奈片的规格为2mg/片，促智药石杉碱甲片为50ug/片，降压药苯磺酸左旋氨氯地平片为2.5mg/片，止吐药盐酸格拉司琼片为1mg/片，它们各自的载药量分别为0.5～2.0％、0.04％、1.25％、0.5％。此外，还有西拉普利，盐酸莫索尼定，格列吡嗪等，也属于这类药物。对于这些载药量小于5％的药物，采用直接压片工艺最大的问题就是含量均匀度差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种技术方案，以解决低载药量药物采用直接压片法时容易导致含量均匀度差的问题。

本发明所称低载药量药物，指的是在制剂中载药量小于5％的药物。

本发明采用冷冻干燥法将主药与辅料的混合溶液冷冻干燥，使主药均匀分散在一定的载体中，再采用粉末直接压片法压片。

本发明的技术方案包括如下步骤：

(1)将主药和冻干支架剂用适当的溶剂充分溶解，冷冻干燥，粉碎，得到含主药的混合冻干粉；

(2)将含主药的混合冻干粉与辅料混合，直接压片。

步骤(1)制得的冻干混合粉的重量可以是其中主药的几倍至几百倍，主药均匀分散在混合粉中。步骤(2)中含主药的混合冻干粉的重量通常占整个压片物料重量的5～40％，优选10～15％。

步骤(1)所述的溶剂，可根据主药本身的理化性质进行选择，可以是水，也可以是有机溶剂。对于难溶性的药物，为达到充分溶解的目的，还可以加入pH调节剂和/或增溶剂。增溶剂包括：聚乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇，吐温80等。pH调节剂包括：葡甲胺、氢氧化钠、盐酸等。

步骤(1)所述的冻干支架剂，包括甘露醇、葡萄糖、乳糖等。本领域的技术人员可以根据需要进行选择。

步骤(2)所述的辅料，包括直接压片辅料、崩解剂和润滑剂。其中直接压片辅料包括：甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素等。崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。润滑剂包括：微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等。

本发明弥补了低载药量药物不适于直接压片的缺点，将低载药量药物和冻干支架剂先充分溶解，再冻干，使主药均匀分散在冻干混合粉中，既满足了直接压片要求的高可压性和高流动性，还具有良好的含量均匀度，适合于工业大生产。

具体实施方式

实施例1

称取瑞格列奈2g，与2g增溶剂聚乙烯氢化蓖麻油混合，再加入2％的葡甲胺溶液50ml溶解，再加入5g支架剂甘露醇，彻底溶解均匀后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与62g微晶纤维素、25g预交化淀粉、2g交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，最后再与0.5g微粉硅胶、0.5g硬脂酸镁混合，以100mg为目标片重压片，测得主药含量约为2mg/片。

测定30片瑞格列奈片的含量均匀度：RSD＝1.5％。

实施例2

称取石杉碱甲0.05g，用100ml纯水溶解，再加入10g支架剂乳糖，彻底溶解均匀后，冷冻干燥。收集冷冻干燥粉碎后的粉末，过60目筛，与40g微晶纤维素、50g甘露醇、16.4g淀粉以及2.4g交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，最后再与0.6g微粉硅胶、0.6g硬脂酸镁混合，以120mg为目标片重压片，测得主药含量约为50μg/片。