[发明专利]无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有强效抗病毒例如乙肝病毒活性和较低细胞毒性的无环核苷膦酸酯衍生物，其制备方法及其用于制备治疗病毒感染例如乙肝病毒感染的药物的用途。

背景技术

病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病，治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是干扰素治疗的有效率只有30-50％，而且具有剂量限制性的毒副作用。拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达40-50％，由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。

核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定的耐药性，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后，会出现乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。

根据抗HIV药物研究的成功经验，通过联合用药的COCKTAIL的疗法，能够有效克服抗药性，加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍，但是与抗HIV药物相比，临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。

欧洲专利EP0785208公开了结构如下的一系列无环核苷膦酸酯化合物：

其中，R₁代表烷氧基，烷基等单取代基；R₂代表氢或烷基，R₃和R₄代表氢，烷基等。其中化合物2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(MCC-478，Alamifovir)已经进入临床研究。

MCC-478是新结构类型的核苷酸类的抗乙肝病毒新药。在化学结构上，与目前已知的核苷类抗乙肝药物不同，MCC-478分子除了对糖基结构进行改造外，在核苷碱基母核的6位为苯硫基取代；在药理学性质上MCC-478也表现出与其它抗HBV药物不同的特性，通过抑制蛋白合成的启动反应和组装反应，从而抑制病毒的复制(Clark Chan，et al.Clinical Pharmacokin etics ofAlamifovir and Its Metabolites.Antivicrob AgentsChemother，2005，49(5)：1813-1822)；它对HBV具有高度选择性的抑制作用，体外活性高达拉米夫定的20-80倍，为阿德福韦(adefovir)的10-20倍；但是，它对HIV、HSV等其它逆转录病毒没有作用(Kamiya N，et al.Antiviral activities of MCC-478，a novel andspecific inhibitor of hepatitis B Virus.Antimicrob AgentsChemother 2002；46(9)：2872)，显示出独特的药理学性质；MCC-478对抗拉米夫定的HBV耐药株也有抑制作用(SuzaneKioko Ono-Nita，Ono-Nita SK，et al.Novel Nucleoside analogueMCC-478(LY582563)is effective against wild-type orlamivudine-resistant hepatitis B virus.Antimicrob AgentsChemother 2002；46：2602-2605)。